Hippo信號通路與炎癥的研究進展①

麻明彪 杜廷義 陶律延 屈柯暄 李小娟 計震華 簡苗苗 陳泰桂 羅麗莎 丁 喆 寶福凱 柳愛華

(昆明醫科大學基礎醫學院，昆明 650500)

Hippo信號通路，也稱之為Salvador/Warts/Hippo(SWH)通路，因該信號通路的關鍵蛋白激酶Hippo突變可使果蠅組織增生，表型像河馬而以此命名。1995年Justice等[1]對果蠅進行基因嵌合體篩查，首次在果蠅體內發現該信號通路中的Wts(Warts)基因，并且該基因參與調節細胞增殖及腫瘤抑制。1999年，Tao等[2]研究證實果蠅Wts的哺乳動物同源物大腫瘤抑制子(Large tumor suppressor，Lats)同樣具有抑制腫瘤的作用，其配體為細胞周期調節因子CDC2。隨后，研究其上游調控因子和下游其他作用受體引起了科學界的廣泛關注，2002年，2個研究團隊發現Salvador(Sav)為Wts的直接作用蛋白，該蛋白包含兩個WW結構域。Sav與Wts相互作用，通過調控Cyclin E和Diap的轉錄來抑制細胞增殖，促進細胞凋亡[3,4]。2003年，研究者鑒定出腫瘤抑制基因Hippo(Hpo)，該基因編碼Ste-20家族蛋白激酶，并與哺乳動物體內MST1和MST2同源。此外，一系列研究發現，Hpo可以與Sav和Wts相互作用，通過相同信號通路抑制細胞增殖[5-9]。2005年，經鑒定，Mats被認為是Hippo通路的關鍵調節器，抑制Mats活性可導致大量組織生長，表型與由Hpo、Sav或Wts缺失所致者相似。同年，研究證實Yorkie為Hippo信號通路的核效應因子[10]。Hippo信號通路的相關重要發現按時間順序總結如圖1所示。之后，其他物種體內的Hippo信號通路相關分子組成元件也陸續被發現，并確定了該信號通路在調節細胞增殖和凋亡方面發揮著至關重要的作用。

1 Hippo信號通路

在果蠅(Drosophila)體內，經典的Hippo信號通路主要由一系列串聯激酶Hpo(Hippo)、Sav(Salvador)、Wts(Warts)、Mats(Mob as tumor suppressor)，轉錄共激活因子Yki(Yorkie)及其結合的轉錄因子Sd(Scalloped)組成，Hippo信號通路的激活和失活依賴于通路相關激酶級聯反應的激活與失活。……