藥物Ⅰ期臨床研究病房管理探討

農慧亮,鐘慧,劉曦,梁杏梅

(1.南寧市第一人民醫院藥物臨床試驗Ⅰ期研究室，廣西 南寧 530022； 2.廣西衛生職業技術學院藥學系，廣西 南寧 530023)

藥物臨床試驗指任何在人體中進行的藥物系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的安全性與療效，分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期[1]。藥物Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，其目的是觀察人體對新藥的耐受程度和考察藥物代謝動力學，同時，為制定給藥方案提供科學依據，也是新藥人體應用的關鍵環節，對考察新藥的有效性和安全性具有重要的指導意義[2-3]。藥物Ⅰ期臨床試驗的規范程度直接關系到藥物研發的成敗[4]，由于其受試者一般為健康成年人，依從性較差，使之與Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗相比具有特殊的管理難度[5]。因此，規范Ⅰ期臨床試驗病房管理，有利于提升研究團隊工作效率，提升藥物臨床試驗質量，降低試驗風險[6]。本文總結本研究中心Ⅰ期臨床研究病房管理及在臨床試驗實施過程中發現的問題，對Ⅰ期臨床研究的團隊管理、受試者管理、試驗藥品管理等各個環節進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析某市某醫院Ⅰ期臨床研究中心自2018年6月份以來開展的藥物Ⅰ期臨床試驗管理的有關做法、措施、經驗總結等資料。

1.2 方法

分析、總結Ⅰ期臨床試驗中研究團隊、受試者、試驗藥物等方面的管理經驗和體會。其中研究團隊管理包括研究醫生團隊管理、藥師團隊管理、護理團隊管理和臨床協調員團隊管理；受試者管理包括受試者的招募管理、知情同意管理、篩選管理、入住管理、在院期間管理、出組管理；試驗藥品的管理包括試驗藥物的驗收、存放、領用、使用和回收處理。

2 結果

2.1 研究團隊管理

Ⅰ期臨床試驗研究團隊主要由研究醫生團隊、藥師團隊、護理團隊及臨床協調員團隊(clinical research coordinator,簡稱CRC團隊)組成，所有研究人員應具備在其供職的醫療機構的執業資格，熟悉并掌握國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗管理規范》(good clinical practice,GCP)、《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》、《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》以及人體耐受性試驗等法規及專家共識。具備臨床試驗所需的專業知識、培訓經歷和承擔臨床試驗的經驗，并取得有發證資質機構或組織頒發的GCP培訓證書。同時，根據Ⅰ期臨床研究室的工作實際，Ⅰ期臨床試驗研究全體人員應共同參與制定一套可操作強、適用于病房管理的規章制度和行之有效的標準操作規程(standard operating procedure,SOP)，熟悉相關管理文件的審核、審批及頒發流程。此外，Ⅰ期臨床試驗研究全體人員應定期組織學習相關法律法規，定期組織修訂本部門規章制度及標準操作規程，掌握國內乃至國際臨床研究信息，保障臨床試驗科學合理的開展。

2.1.1 研究醫生團隊

研究醫生團隊主要承擔臨床試驗篩選、受試者知情同意、受試者安全保障及不良事件觀察和上報等工作。應熟悉并了解試驗方案，掌握臨床診療規范，掌握應急處置流程，客觀判讀檢驗結果。同時，應做好藥物臨床試驗的觀察、記錄、數據處理和總結報告等工作，保證各項試驗數據的真實性、完整性，對開展臨床試驗的真實性和可溯源性負責。

新成立的臨床研究中心常因經驗不足，在檢驗指標的判讀上會存在較多的問題，可能會存在同一檢驗指標(如尿酸)被判讀為異常無臨床意義的檢驗值大于被判讀為異常有臨床意義的檢驗值的情況，出現這些問題的主要原因是在項目運行前未制定統一的異常無臨床意義范圍值導致。目前，檢驗指標異常無臨床意義范圍值的制定尚無固定的標準，研究中心可結合試驗藥物的不良反應、臨床經驗、試驗人群的地域、飲食習慣以及常見不良事件評價標準(CTCAE)等幾方面綜合制定。因此，可能會存在不同研究項目相同檢驗指標的異常無臨床意義范圍值不同的情況。

2.1.2 藥師團隊

藥師團隊主要承擔試驗藥品的接收、保管、分發、回收、處置及留樣等工作，負責對試驗藥品的調劑和配制，協助研究者進行給藥，以及負責試驗藥物儲存環境監控和記錄。此外，藥師還應掌握研究項目的隨機方案，參與隨機分配過程，并嚴格落實核對制度。

研究項目從隨機分組到給藥實施過程，常因工作需要，制作更為直觀的隨機給藥工作表格，此時的工作表格屬于謄抄資料，需更加嚴格執行核對制度，建議每份謄抄的工作表格后面附上原始表格復印件，以備出現疑問時及時查對。

2.1.3 護理團隊

護理團隊是臨床試驗管理的重要團隊，護理工作管理幾乎貫穿整個試驗的所有環節，包括試驗用物品管理、設備管理、病房管理、飲食管理、采血管理、出入院管理等。在整個試驗過程中，采血環節是整個研究期間最關鍵的環節，規范與否將直接影響后期數據的準確性，提前熟悉方案，制訂好排班計劃，定期培訓采血操作才能有效降低風險和偏倚。

此外，因配置在搶救室的儀器設備使用頻率較低，設備的維護、檢測往往會被忽略。因此，護理團隊需定期嚴格檢測搶救設備及監護設備的運行情況，以確保設備在搶救時可正常運行，減少不良事件及醫療糾紛的發生。

2.1.4 臨床協調員團隊

Ⅰ期臨床研究中CRC團隊在整個試驗過程中扮演著重要的角色，是研究者與申辦方、SMO公司(site management organization,協助臨床試驗機構進行臨床試驗具體操作的現場管理組織)的樞紐，協助研究者完成研究是他們的工作內容之一。協助研究整理研究資料，這些看似簡單，但要求又非常嚴格，需具有一定的專業水平方能勝任，漏填、漏寫及漏判等現象往往是CRC團隊第一時間發現。此外，CRC的辦公環境尤為重要，辦公場所空間布局合理，辦公設備配置齊全，才能有效提高CRC團隊的工作效率。在某市某研究中心，因CRC辦公場所局限，布局不合理，很多簡單的工作花了近2倍時間才能完成，嚴重降低了CRC團隊的工作效率，長期如此，將間接影響項目的運行質量。此外，提高CRC的保密意識也是重中之重，項目運行過程中，CRC團隊均能接觸到研究文件，增加了研究項目泄密的風險。因此，加強CRC團隊保密培訓，提高CRC團隊保密意識，簽定保密協議是Ⅰ期臨床研究必備的環節。同時，醫院HIS(hospital information system,醫院管理信息系統)、LIS(laboratory information system,醫院實驗室(檢驗科)信息系統)系統權限的管理應完善，CRC團隊使用權限查閱病歷時應做相應的查閱記錄。

2.2 受試者管理

2.2.1 招募

研究者應根據研究方案要求提前對受試者招募的方式予以明確，所有的招募材料、招募發布方式等均需經過藥物臨床試驗倫理委員會審查批準。招募受試者時，應盡量兼具地域、種族、人種、經濟地位和性別等因素的考慮，招募方式可分為現場招募、公開招募、通知招募和第三方招募，招募對象選擇應遵循公平原則，應注重受試者的隱私保護，無論受試者是否入組，已經登記的受試者信息都需及時銷毀或封存并記錄，不得以任何形式進行泄露或交易。

招募受試者是一項繁瑣而又艱巨的工作，也是保證項目正常運行的前提，提前收集志愿者關鍵信息(如：身高、體重、既往病史、既往用藥史、飲食習慣等)可提高篩選成功率。如處于國家公共衛生安全事件(如傳染病疫情)時段招募的，還應要對志愿者近期的活動區域進行收集排查，對來自高、中風險地區的志愿者謹慎招募或停止招募，以防止疫情反彈，確保志愿者和工作人員的安全。

2.2.2 知情同意

藥物Ⅰ期臨床試驗的受試對象除部分藥物試驗受試者對象為患者外，大多數為健康志愿者，這些志愿者并不能通過試驗藥物的使用而直接獲益，因此知情告知尤為重要，工作過程中既要遵循倫理原則，又要保證志愿者的依從性，保護受試者試驗過程中的安全。知情同意必須發生在試驗任何步驟之前，研究者應熟悉掌握知情同意“完全告知、充分理解、自主選擇、書面簽署”四要素。知情同意的過程應當在安靜和單獨的環境下進行，以最大限度保護志愿者隱私。若研究項目需多名志愿者同時參與，可同時對多名志愿者進行群體宣教，但簽署知情同意書過程應當在安靜和單獨的環境逐個進行。此外，患者作為受試者參與臨床試驗時，在患者本人獲取知情的同時，應征求患者的意見是否讓其家屬共同獲取知情權，讓其家屬知情可減少家屬方面引起的糾紛。

2.2.3 篩選

研究者應嚴格按研究項目方案的要求，對受試者進行問診、體格檢查和實驗室檢查，嚴格執行受試者簽到制度，針對篩選數據及時如實記錄。篩選前，可使用醫院HIS系統對報名的受試者提前進行檢索，了解其有無住院史、既往史和用藥史。此外，還可使用第三方公司開發的“臨床試驗受試者數據庫管理系統”，了解受試者既往參加臨床試驗的情況。

2.2.4 入住

篩選合格的受試者，應按照方案的要求，在規定時間內入住研究病房。嚴格按照隨機化方案，進行隨機，隨機完成后，研究者應對受試者進行入院宣教和試驗項目介紹。由于受試者存在群體差異和文化差異等情況，進行宣教和介紹時，研究者應采用通俗易懂的表達方式進行表述，并尊重受試者提出的每一個問題，耐心解答，通過對受試者的宣教，能有效提高受試者遵守病房管理的依從性。

2.2.5 在院期間

受試者在院期間主要涉及飲食、作息、給藥和采血環節。飲食、飲水不統一、作息不規律及服用試驗藥物后的坐姿等因素均有可能影響到人體胃腸道排空的速度，進而間接影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄速度，最終影響試驗結果的準確性，或增加試驗不良事件的發生率。在某項研究中，一名受試者因作息不服從管理，未注意保暖，致其誘發上呼吸道感染。因此，試驗期間，應嚴格按照方案要求，統一清淡飲食，規律作息，服從病房管理。服藥后，受試者應按照研究者的要求，保持坐姿，有序采血。

2.2.6 出組

臨床試驗觀察期結束后，受試者按研究方案的要求，進行出組安全性檢查。研究者應及時將體檢結果如實告知受試者。針對結果異常的受試者，研究者應按方案要求定期隨訪，如實記錄不良事件，電話隨訪時，應對電話訪視的時間、對話內容進行記錄。如受試者不愿配合隨訪，可征求其書面說明。

2.3 試驗藥品管理

臨床試驗藥品的管理與使用直接關系到試驗最終結果的準確性，應嚴格按照GCP的要求對試驗藥品進行管理。

2.3.1 試驗藥品的儲存場所

試驗藥品的儲存場所應配備符合建設要求的硬件設施，能提供滿足藥品儲存的環境，嚴格設置分區(如：分區為驗收區、儲存區、留存區、待處理區及不合格區等)，并制定相應的管理制度，嚴格執行門禁管理、登記管理。

2.3.2 試驗藥品的接收

試驗藥品接收時應執行雙人核對制度，核對試驗藥品的數量、批號、有效期、質檢報告書及運輸溫度記錄等信息，并簽字確認。如試驗藥品有質量問題、信息完整性問題或者運輸溫度超溫問題等，應立刻與申辦者聯系，如實反饋情況并做相應登記，同時將問題藥品暫存至試驗藥房待處理區，等待申辦者書面回復處理意見后方可做進一步處理。

2.3.3 試驗藥品的儲存

試驗藥品應按申辦方的要求按適宜的溫度存放，儲存條件無特殊說明的，一般指常溫保存(0～30 ℃)[7]，相對濕度控制在35%～75%[8]。此外，試驗藥品的管理應由具備相應專業技術職稱的藥品管理人員管理，藥品管理人員應具備GCP專業培訓證書，并參與項目啟動會培訓，藥品管理人員應熟悉試驗藥品的儲存環境、調劑方式，需定時定期核對藥品數量、有效期，檢查試驗藥品有無變色等，針對注射劑，還應定期檢查有無混濁、沉淀、絮狀物等現象。儲存過程如遇到超溫超濕等情況，應及時反饋情況至申辦者，并如實登記，等待申辦者書面回復處理意見后方可做進一步處理，必要時，可讓申辦者提供試驗藥品的穩定性報告或說明。

2.3.4 試驗藥品的領用

研究者應根據試驗進度提前制訂申領表，雙人核對領用藥品的數量、規格等信息，核對完畢后，即可將申領表遞交至藥物管理員申請領用藥品。藥物管理員根據申領表配制試驗藥品(雙人核對)，并按方案分組要求，將試驗藥品放置至指定位置，同時張粘貼封條，等待受試者給藥。

2.3.5 試驗藥品的使用

試驗藥品的使用是臨床試驗的關鍵環節，規范、正確的給藥是保證臨床試驗順利進行根本前提，研究者應掌握不同劑型試驗藥品給藥及備用藥品使用的標準操作規程，嚴格執行查對制度，核對受試者姓名、試驗用藥品名稱、劑量、時間、次數，禁止受試者接觸試驗藥品。給藥后，密切觀察受試者服藥后的反應，做好觀察記錄，并保持原始記錄內容的完整、正確、清晰。

2.3.6 試驗藥品的回收

臨床試驗給藥完成后，研究者及藥品管理人員立即認真清點剩余的試驗藥品，認真填寫試驗藥品回收登記表，登記信息應詳細至藥品的名稱、規格、數量、批號及有效期，破損、污染的試驗藥品以及空包裝也需回收。剩余數量與已使用數量的總和要與藥品發放總量相符。此外，應按照藥監部門的規定對試驗藥品進行一定數量的留樣，并妥善保管，以備項目核查。若不能提供足量的試驗藥品用于留樣的，申辦者應出具合理的說明。

3 討論

Ⅰ期臨床試驗的試驗藥物，雖然已通過臨床前安全性研究[6]，但動物與人類之間的藥代動力學特性還是存在很大差異的[9-10]，因此，試驗期間任何工作都要建立在受試者安全的前提下開展，只有在保障受試者安全的基礎上才能進一步去追求項目的運行質量，而項目運行質量的好壞離不開規范的管理，離不開專業素質過硬的團隊，團隊的建設是Ⅰ期臨床研究中心建設的重中之重，在面對嚴謹的臨床研究，研究人員應抱著謹慎及負責的態度對待臨床試驗，做好試驗的每個環節，才能保證所有的試驗數據真實可靠[11]。此外，Ⅰ期臨床研究病房的運行離不開醫院領導班子及各部門的大力支持，任何一個部門不配合均有可能導致研究項目無法開展，因此，與各部門合理協調也是保證項目質量的因素之一。