難治性癲癇的中醫(yī)用藥規(guī)律研究

尹蓮君,薛道金,黃濤,孟錦園1,,羅媛

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510405； 2.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院, 廣東 廣州 510370； 3.成縣人民醫(yī)院,陜西 隴南 742500)

癲癇是一種以腦神經元異常放電為主要特點的慢性腦部疾病，臨床表現為運動、感覺、自主神經、意識及精神等障礙[1]。據WHO估計，全球大約有5千萬癲癇患者，且呈持續(xù)上升趨勢。癲癇患者的死亡危險性是一般人群的2～3倍，癲癇發(fā)作帶給個人、家庭和社會嚴重的負面影響。目前西醫(yī)主要以抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)以及手術治療為主，大部分的癲癇患者經過規(guī)范治療可得到有效控制，但有許多癲癇患者盡管經過規(guī)范、足量的AEDs、手術病灶切除等在內的所有抗癲癇方案治療后仍反復發(fā)作，最終發(fā)展為難治性癲癇(intractable epilepsy，IE)。反復的癲癇發(fā)作加大了患者的死亡率，嚴重降低患者生活質量，增加家庭及社會負擔[2]，對IE的治療已成為神經內科醫(yī)師研究的難點及熱點。

癲癇癥狀的頻繁發(fā)作、多種抗癲癇藥物的長期聯合使用、AEDs耐藥性的產生，均給患者帶來巨大痛苦。因此，進一步挖掘、梳理新的治療方法至關重要。中醫(yī)藥治療癲癇歷史悠久，療效確切，有眾多有效方劑傳用至今，但資料繁雜，缺乏系統總結以及核心藥物提煉。筆者采用數據挖掘技術，對《中華醫(yī)典》中難治性癲癇的中藥處方進行整理，運用數據挖掘方法提煉核心藥物，發(fā)掘潛在新方，旨在為傳承歷代醫(yī)家治療該病經驗提供更為客觀的數據依據，為臨床治療該病提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究以《中華醫(yī)典》(第五版)為數據來源，以“癲癇”“癇”“羊癇風”“羊癲瘋”“癲疾”等為檢索關鍵詞，檢索出與“癲癇”相關的參考文獻共計583條，在此文獻上基礎上進行篩選。

1.2 納入標準

現代臨床對于難治癲癇的定義為頻繁的癲癇發(fā)作，3～4次/月；應用AEDs正規(guī)治療且藥物的血藥濃度達有效范圍，2年仍不能控制發(fā)作，且無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變者[3]。中醫(yī)學多以癥狀定義，歸屬于“癇病”范疇，醫(yī)案錄入時選擇反復多次癲癇發(fā)作之病案，臨床癥狀描述符合《中醫(yī)內科學》[4]中“癇病”論述。方劑主治作用明確用于治療癲癇疾病者，或主治癥狀與癲癇癥狀無異者的方劑;所錄入方劑均內服方劑，藥物組成詳細，療效確切。

1.3 排除標準

(1)排除外用方劑及少數民族醫(yī)藥相關文獻，如蒙醫(yī)、藏醫(yī)、壯醫(yī)等。(2)藥物組成不詳，方名與“癇證”相關但主癥與癲癇不相符合者。(3)相同方劑只錄最早出處，醫(yī)案中多次復診的病案，選療效最佳處方錄入。

1.4 方劑核對及錄入

根據上述選擇標準，篩選出符合標準的方劑181首，將所得方劑通過中醫(yī)傳承輔助系統(V2.5)(中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供)臨床采集版面錄入，數據錄入由雙人雙機獨立執(zhí)行，并由雙人共同負責數據審核，保證數據的準確性。中藥名校準參考《中國藥典》(2015版)，確保方劑分析準確，例如：“辰砂”“丹砂”統一為“朱砂”;“法夏”“制半夏”統一為“半夏”;方劑中未注明炮制方法的藥物，如甘草、石膏則按生者計，以避免藥物頻次降低而影響藥物之間的關聯性。

1.5 觀察指標

通過“中醫(yī)傳承輔助系統(V2.5)”中“統計報表”及“數據分析系統”功能，對錄入數據進行藥物的四氣五味、歸經、頻次、組合關聯、熵聚類等分析。

2 分析結果

2.1 藥物性味及歸經

通過平臺“統計報表”系統，統計藥物四氣五味及藥物歸經，結果顯示藥物性味多以寒溫并用、辛甘并舉，藥物歸經多歸于心、脾、肺、肝經。見表1。

表1 藥物性味及歸經Table 1 Medicinal flavors and meridian tropism

2.2 藥物頻次分析

在統計報表系統中，選擇方劑統計，在 “中醫(yī)疾病”欄中輸入“癇證”，調取所有的癇證方劑，對用藥頻次進行統計，頻次≥20的如表2。

表2 藥物頻次Table 2 Frequency of medication

2.3 組方規(guī)律分析

基于關聯規(guī)則的組方規(guī)律分析，運用軟件中“數據分析”功能，設定合適的支持度及置信度，由于置信度及支持度過高時出現結果很少，故本研究設置支持度為15，置信度為0.75，經過運算，得出相應結果，并進行網絡可視化展示。將出現組方規(guī)律中頻率≥20的列表(表3)，關聯規(guī)則展示見表4，網絡化展示見圖1。

表3 藥物組合模式(支持度15，置信度0.75)
Table3Drug combination mode (support 15,confidence 0.75)

藥物模式 出現頻率半夏, 膽南星26人參, 遠志24遠志, 石菖蒲23半夏, 人參22人參, 茯神22人參, 石菖蒲20人參, 甘草20人參, 白術20遠志, 茯神20石菖蒲, 茯神20

2.4 基于無監(jiān)督的熵聚類新方分析

基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法演變出潛在新方，在“新方分析”板塊中，設定合適的相關度及懲戒度(相關度為7，懲罰度為2)，在此核心組合的基礎上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，演變提取新方組合。見表5。

表4 藥物關聯型分析(支持度15，置信度0.75))
Table4Drug-related analysis (support 15,confidence 0.75)

序號規(guī)則置信度1細辛 -> 人參 0.8752膽南星, 附子 -> 半夏 0.8235294123川芎 -> 人參0.81254半夏, 白術 -> 人參0.7777777785白術 -> 人參0.7692307696半夏, 附子 -> 膽南星0.7368421057天麻 -> 膽南星0.714285714

膽南星附子半夏白術人參茯神石菖蒲甘草遠志

圖1藥物之間關聯網絡化展示

Figure1Networked display of drug association

表5 核心組合及新方演變Table 5 Core combination and new development

3 討論

難治性癲癇屬于中醫(yī)“癇證”“癲疾”范疇，較普通癲癇而言，具有發(fā)作頻率高、藥物難以控制等特點，故在治法、遣方用藥上略有不同。難治性癲癇病情遷延，病勢反復，癥候多以本虛為主，常表現為肝腎、心脾多臟虧虛[5]，治療上多補虛為主，輔以化痰熄風定癇。普通癲癇癥候則多以標實為主，以痰、火、風、瘀為之標，治法上多以滌痰開竅，瀉熱平肝為主。

藥物歸經分析：藥物歸經前3位的分別為心經、脾經、肺經，中醫(yī)理論認為“心主神明”，《靈樞·邪客》云“心者，五臟六腑之大主，精神之舍也”，張介賓《類經·藏象類》曰“神藏于心,而凡情志之屬,惟心所統,是為吾身之全神也”。癲癇發(fā)病之際，多猝然昏撲，不省人事，在用藥方面多選用開竅醒神之品，而開竅藥大多都歸屬于心經及脾經，亦可相互印證[6]。“痰”是癇證最主要的病理產物，元·朱震亨《丹溪心法·癇》則認為癲癇發(fā)病“無非痰癇壅塞，迷閉孔竅”，從而引發(fā)此病，而歸屬肺經之品都有理氣化痰之功。

藥物頻次分析：藥物使用頻次前10位分別為人參(60)、半夏(57)、膽南星(44)、遠志(44)、朱砂(43)、茯神(43)、甘草(40)、石菖蒲(38)、龍齒(36)、茯苓(33)。功效分類主要為補虛藥、化痰開竅藥、平肝熄風藥，這與癇病氣血虛弱、頑痰閉阻的核心病機相符[7]。藥對頻次居前的為半夏-膽南星(26次)，人參-遠志(24次)，遠志-石菖蒲(23次)。在藥物關聯方面進行分析，細辛≥人參(置信度0.875)、膽南星，附子≥半夏(置信度0.823)，川芎≥人參(置信度0.812),半夏、白術≥人參(置信度0.778)，從以上藥物分布可看出，難治性癲癇的治療，多責之本虛、痰濁及肝風。

從虛辨治：癇證之虛，既有先天稟賦之因，又與后天病勢纏綿、氣血耗散相關。所謂“病從胎氣而得之”，責之胎兒在母體時，因母體虛弱，精傷腎虧，或過度勞累或突受驚恐而致胎氣受損，先天稟賦不足發(fā)為本病，后天因素則多因患病之后，治療不當，反復發(fā)作，久病臟腑俱虛，而成頑疾。所謂“正氣存內，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，二者相互影響，由虛而病、因病致虛是造成反復發(fā)作、經久難愈的原因。名老中醫(yī)程為平[8]教授提出髓海空虛，腦神失用而致癇，提出癇證要注重益精填髓，養(yǎng)血益腦，更提出“補虛斷癇”的理論。故而，從虛論治，乃是治病求本之法，是癇之重癥的突破口，本研究總結歷代難治性癲癇用藥規(guī)律，在藥物頻次統計中，出現頻次最高者為人參，亦有遠志、甘草、當歸等補養(yǎng)之藥。人參有大補元氣，安神益智之功效。隨著臨床藥理學的深入發(fā)展越來越多研究證實人參單藥及復方制劑對治療癲癇確有療效，Suleymanova等[9]給癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)終止后30min的患者注射人參苷提取物，以頭顱磁共振成像(MRI)為評價工具，發(fā)現人參苷提取物對SE患者海馬具有保護作用。而甘草、遠志也經藥理實驗證實，對癲癇大鼠海馬有保護作用[10-11]，且能延緩肌陣攣發(fā)作頻率，改善認知功能。

從痰辨治：痰濁致癇是癲癇發(fā)作的重要病因，也是癇證的病理產物，古代更有無痰不作癇之說，《活幼口議》云：“善治驚癇者,化其痰,和其氣”。在發(fā)作期，痰濁上浮，氣機逆亂，蒙閉清竅，故運用化痰開竅、熄風止痙乃是癲癇治療之大法，臨證治療時，在化痰定癇大法上，再根據病情而隨證加減。

從肝風辨治：癲癇發(fā)作時，氣機逆亂，多表現為肢體抽動，角弓反張，頸項強直等，此類癥狀皆屬于肝風內動之象。《素問·至真要大論》中有云:“諸風掉眩,皆屬于肝”“諸暴強直,皆屬于風”，歷代醫(yī)家在癲癇的治療上多喜用平肝熄風之品，且尤其注重調暢肝氣以及顧護脾胃。從筆者數據挖掘的結果來看，難治性癲癇的用藥非常重視蟲類藥、礦物類藥的使用，并同時配伍使用健脾養(yǎng)胃之品，一方面可制約毒性，一方面也體現了“見肝之病，知肝傳脾”之理，以調暢脾氣從而達到平肝熄風之功效。

癇癥之為病，心腦神機受損為本，伏邪引動、臟腑功能失調為標。治療上以補虛泄實為總則，強調辨證論治，根據數據挖掘的藥物頻次、藥對組合、方劑關聯等規(guī)律，總結出難治性癲癇的中醫(yī)治療應以補虛為主，化痰開竅、平肝熄風為輔，所謂“正足邪自去，邪去正自安”亦是此理。難治性癲癇反復發(fā)作、病勢纏綿的特殊性，故治療上特別強調固護正氣，扶正以祛邪，久病、怪病多由痰作祟，“痰”既是致病之邪，也是病理產物，故古人治癇多用半夏、南星等化痰之品。癲癇發(fā)作，多見肢體抽動，角弓反張之癥，輔以平肝熄風之藥，既符合病癥結合之特點，也體現治病求本的思想。

新方分析：本文通過關聯分析及復雜系統熵聚類方法，對難治性癲癇的核心藥物進行分析，得出12條新方組合。形成的新方配伍，總體上也符合補虛化痰、平肝熄風的治療規(guī)律，但又各自有所側重，也提示在臨床使用時，應隨證分治，不可拘泥。新方為理論計算推導所得，并未臨床應用驗證，故實際應用中還需要進一步評判及研究。

通過上述數據分析可知，難治性癲癇的中醫(yī)治法主要為補虛化痰、平肝熄風為主，配伍以人參-半夏(補虛-化痰)組合為中心。臨證使用時，可根據高頻藥物的功效分類選擇加減組合。中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)在方劑數據挖掘中的科學性及實用性已得到普遍共識，值得推廣，有學者[12]通過該平臺對癲癇中醫(yī)治療進行數據挖掘，其結果顯示“邪毒致癇”是癇證的主要致病因素，強調祛邪解毒治療癲癇，與本文補虛治癇有所不同，這種差異考慮為癇證之病程及嚴重程度不同相關，故而在治療上有攻實與扶正之側重。