索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療基因2、3 型慢性丙型肝炎患者的療效

賈云利 肖二輝 王艷輝

（1 河南省浚縣人民醫院感染性疾病科 浚縣 456250；2 河南省人民醫院感染科 鄭州 450000）

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）是全國最流行傳染病之一，每年感染丙型肝炎病毒（HCV）人數日益增加，全球感染率約為2.8%[1]，其中2、3 型HCV 感染者占丙肝患者的35%。丙肝感染者潛伏期短，可表現為右上腹疼、疲倦、乏力、食欲消退等癥狀；潛伏期長會導致肝臟損傷嚴重。眾多學者認為，HCV 治療多采用抗病毒藥物，可以直接抑制HCV 的蛋白質酶和RNA 聚合酶的復制，阻止病毒的生成。目前臨床針對HCV 的治療通常采用利巴韋林聯合干擾素α-2b 治療。利巴韋林進入被病毒感染的細胞后迅速磷酸化，從而阻止蛋白質和RNA 合成，抑制病毒復制。干擾素α-2b 與靶細胞膜上受體結合，可抑制病毒的復制，保護肝臟不受損傷。但是干擾素α-2b 的耐受性差，效果欠佳。索磷布韋/維帕他韋不易產生耐藥性，可通過抑制病毒復制，徹底清除病毒，減輕患者肝臟炎癥和肝纖維化。基于此，本研究旨在探討索磷布韋、維帕他韋聯合利巴韋林治療基因2、3 型CHC 患者的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018 年6 月～2020 年6月接受治療的89 例基因2、3 型CHC 患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組44 例和觀察組45 例。對照組男22 例，女22 例；年齡31～51 歲，平均年齡（41.35±3.28）歲；病程1～3 年，平均病程（1.52±0.34）年。觀察組男22 例，女23 例；年齡31.51 歲，平均年齡（42.68±3.49）歲；病程1～3 年，平均病程（1.56±0.34）年。兩組患者性別、年齡、病程對比，差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）符合《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》[2]相關診斷標準。（2）經過患者及家屬同意，并簽訂知情同意書。排除標準：（1）合并血液疾病的患者。（2）合并其他病毒感染的患者。本研究符合醫院醫學倫理委員會審核標準。

1.2 治療方法 兩組均采用利巴韋林（國藥準字H19993753）治療，緩慢靜脈滴注，0.5 g/次，2 次/d，連用5 d。對照組聯合干擾素α-2b（國藥準字S20113009）治療，隔日1 次，1 g/次，6～10 次為一個療程。觀察組聯合索磷布韋/維帕他韋（注冊證號H20180024）治療，口服，1 片/次，1 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 觀察指標（1）病毒學應答率：治療3 個月后，抽取空腹靜脈血，離心取血清，用雙抗體夾心法檢測，并記錄兩組快速病毒學應答（RVR）和早期病毒學應答（EVR）。（2）肝功能：清晨空腹抽取3 ml 靜脈血，高速離心取血清標本。通過貝克曼庫爾特AU680 全自動生化分析儀檢測治療前后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL），血清白蛋白（ALB）水平。（3）不良反應：觀察并記錄兩組患者貧血、惡心、頭痛、皮疹等不良事件發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS21.0 軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計量資料用%表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能水平對比 治療后，兩組ALT、AST、TBIL 水平較治療前低，ALB 水平較治療前高，且觀察組ALB 水平高于對照組，觀察組ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能水平對比（±s）

表1 兩組肝功能水平對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.2 兩組病毒學應答率對比 對照組RVR 率、EVR 率較觀察組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病毒學應答率對比[例（%）]

2.3 兩組不良反應發生情況對比 對照組發生貧血3 例、惡心2 例、頭痛2 例、皮疹2 例，不良反應發生率為20.45%（9/44）；觀察組發生貧血2 例、惡心1例、頭痛1 例、皮疹1 例，不良反應發生率為11.11%（5/45）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.465 1，P＝0.226 1）。

3 討論

CHC 是由HCV 感染所致[3]。目前，我國慢性丙型肝炎的發病率較高，以1b、2a、3 型感染為主，其中2、3 型占的比例最大，也最有可能發展為肝硬化和肝細胞癌。臨床上通過清除病變的肝細胞內的HCV病毒并持續抑制HCV 病毒復制治療基因2、3 型感染的慢性丙型肝病，以減輕患者肝臟的損傷。而臨床上多使用抗病毒藥物清除和持續抑制HCV 病毒，利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥物，進入被病毒感染的細胞后迅速磷酸化，抑制病毒細胞內合成酶和肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA 多聚酶和mRNA鳥苷轉移酶的生成，從而使細胞內鳥苷三磷酸減少，阻礙病毒RNA 和蛋白質合成，抑制病毒的復制和傳播，進而降低肝硬化和肝細胞癌發生率。干擾素α-2b 可與病毒細胞結合，控制病毒DNA 復制，抑制病毒細胞的增殖，還可以增加機體免疫能力，促進巨噬細胞吞噬能力。但是干擾素α-2b 對1 型丙型肝炎的治療效果欠佳。索磷布韋/維帕他韋是針對基因1～6 型丙型病毒藥物，具有抑制病毒復制的能力，且對人體的毒性小。

病毒學應答率是丙肝的療效評估，與藥物療效密切相關[4]。其中RVR 是指治療4 周時血清HCV 評估，EVR 是治療慢性丙型肝炎療效的重要指標。本研究結果顯示，觀察組療效優于對照組（P＜0.05），說明索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎效果好，能夠降低病毒學的應答率。干擾素α-2b 是廣譜抗生素，可通過免疫調節，抑制感染細胞內病毒的復制，增加免疫細胞對靶細胞的作用，減少患者感染的發生。但是干擾素α-2b 的作用局限，效果欠佳。索磷布韋／維帕他韋屬于第三代直接抗病毒藥物，被稱為“吉三代”，是由維帕他韋與索磷布韋組成的固定復方制劑。其中維帕他韋屬抗HCV藥物。對所有基因型HCV 均有一定的抑制作用，且抗病毒作用強，存在較高的耐藥屏障；而索磷布韋屬核苷類聚合酶抑制劑可以抑制丙肝中依賴性RNA聚合酶，進而阻止病毒RNA 生成，使HCV 病毒復制受限，減輕肝細胞的損傷，減少病毒學應答率。

肝功能是判斷丙肝的嚴重程度，與用藥后患者恢復程度密切相關[5]。其中ALT 和AST 升高說明肝臟受損，會出現黃疸現象；ALB 降低說明肝臟破裂，蛋白質丟失。本研究結果顯示，治療后兩組患者ALT、AST、TBIL 水平較治療前低，ALB 水平較治療前高，觀察組ALB 水平高于對照組，觀察組ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05）。這說明索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎可以減輕肝細胞損傷。索磷布韋和維帕他韋中，索磷布韋可以通過NS5B 聚合酶把尿苷類似物三磷酸鹽鑲嵌到HCV 的RNA 基因上，充當終止子，抑制病毒基因復制，阻止肝臟進一步受損；維帕他韋是第二代NSSA 抑制劑，對1～6 型的丙肝病毒都可抑制，與索磷布韋有協同作用。再聯合利巴韋林可以通過殺死病毒細胞并抑制病毒基因復制，可用于治療伴有失代償性肝硬化患者，并可以增強機體免疫力，保護肝細胞不受損傷，促進肝功能恢復正常[6]。

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩組用藥安全性均較高。但觀察組貧血人數較少，可能與索磷布韋/維帕他韋可以減少紅細胞損傷有關。與張曉偉等[7]研究結論相似。

綜上所述，應用索磷布韋／維帕他韋聯合利巴韋林治療基因2、3 型CHC 患者具有重要的臨床價值。可以抑制病毒復制，增加RVR 率和EVR 率，保護肝臟不受損傷，改善肝功能。此實驗所選人數較少，治療時間比較局限，還需要后期進行大量的實驗證明。