EGFR基因20外顯子插入突變在非小細胞肺癌的研究及其進展

周文盛 張偉 韓寶惠

在全球范圍內，肺癌是最常見的惡性腫瘤，而且是癌癥死亡率居高不下的主要因素，2018年全球肺癌新發病例高達209萬余例，肺癌造成的死亡人數高達176萬例[1]。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在肺部惡性腫瘤中占絕大多數（80%）[2]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變是腫瘤形成主要的驅動基因之一[3]，攜帶EGFR基因突變患者占NS CL C患者總量的比率，在亞裔人群中及高加索人群中分別為30%-50%和10%-20%[4-7]。從2004年開始，NSCLC的EGFR突變及EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）之間的關系被逐步報道[8,9]。靶向藥物的出現，使得NSCLC的治療取得大的飛躍，是人類向將肺癌轉化為慢性疾病的這一愿望的邁進。

在攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者中，最常見的突變的19外顯子的缺失突變（exon 19 deletions,19del），其次是21外顯子的點突變（L858R）。二者被認為是EGFR的經典突變，占了EGFR基因突變中的80%-90%[10]。而20外顯子插入突變（exon 20 insertion mutation, ex20ins mutation）的數量僅次于19del及L858R，占有EGFR突變中的4%-12%[11]，但EGFRex20ins突變并不像前二者那樣對一二代EGFR-TKIs敏感，是EGFR突變中最常見的非敏感突變[12-14]。因而ex20ins突變的人群的治療是目前臨床醫生在臨床管理中面臨的一大難題。

1 特點

1.1 高異質性EGFR基因由7號染色體上的28個外顯子組成，其中20號外顯子負責轉錄E762-K823位置的氨基酸，其中包括由E762-M766氨基酸構成的C-螺旋以及由A767-V774氨基酸構成的環[14]（圖1）。根據COSMIC v89[15]中的數據提示，20外顯子中最常見的插入突變位點為D770_N771insX，其次是V769_D770insX，這提示了C-螺旋后環結構可能是ex20ins突變的常見位置（圖2）。C-螺旋及環結構異常是引起組織異常生長，腫瘤形成的插入突變的常見位點[11]。據R iess等的研究，至今發現有……