肺癌免疫檢查點抑制劑的聯合治療研究進展

郭寒菲 白日蘭 崔久嵬

免疫檢查點作為免疫抑制性通路，對于維持自身免疫耐受和調節外周組織免疫反應的持續時間和范圍至關重要。但這些通路可被腫瘤“劫持”并持續激活，抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤的發生[1,2]。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA4）、程序性細胞死亡1（programmed death-1, PD-1）及其配體（PD-L1）是目前應用最為廣泛的免疫檢查點抑制劑靶點，pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab在內的PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑ipilimumab已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于多種腫瘤的臨床治療，但由于腫瘤的異質性及腫瘤微環境的復雜性，免疫檢查點抑制劑治療的總體有效率較低[3,4]。手術、化療、放療、靶向治療等治療手段可與免疫治療產生協同作用，增強療效，腫瘤聯合治療策略也是腫瘤治療的未來方向。

1 免疫檢查點抑制劑聯合化療

傳統研究認為化療直接或間接損害腫瘤特異殺傷T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL），大量釋放抗原引起免疫抑制等，主要對免疫系統產生抑制作用。近年來研究顯示，化療不僅能直接殺傷腫瘤，還能參與免疫系統的正向調節，改變腫瘤局部免疫微環境，如誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）[5]，促進腫瘤抗原及損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的釋放，活化樹突狀細胞（dendritic cells,DCs），增加抗原交叉提呈；也可以誘導局部產生CXCL10，募集T細胞至瘤床[6]，增強抗腫瘤特異性CTL的分化[7]；化療還可以減少免疫抑制細胞如骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）[8]和調節性T細胞（regulatory cells, Tregs）[9]。

1.1 臨床研究進展 ICI聯合化療治療轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的成功證明了這種雙重療法的優勢[10]。KEYNOTE-021研究G隊列中，化療聯合pembrolizumab治療NSCLC有效率達55%，遠遠高于化療組（有效率為29%），聯合治療能降低47%的疾病進展風險[11]。……