膽道閉鎖肝纖維化與自體肝生存關(guān)系的研究進(jìn)展

葛 亮 詹江華

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期嚴(yán)重肝膽系統(tǒng)疾病之一，以肝內(nèi)、外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維性梗阻為特征，導(dǎo)致膽汁淤積性肝硬化，如不及時(shí)治療，一般在2 歲左右死亡。 肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai 手術(shù)）是膽道閉鎖有效的治療手段。 近年來(lái)，隨著人們對(duì)膽道閉鎖認(rèn)識(shí)的加深，我國(guó)大陸地區(qū)膽道閉鎖患兒行Kasai 手術(shù)比例有了明顯提高，2年自體肝生存率也接近60．0%［1］。 但是長(zhǎng)期自體肝生存情況仍不理想，后期出現(xiàn)肝功能衰竭需要行肝移植來(lái)挽救生命。 目前研究表明影響Kasai 術(shù)后自體肝生存的因素包括手術(shù)年齡、手術(shù)方式、肝纖維化程度、術(shù)后黃疸清除情況、術(shù)后膽管炎以及激素的應(yīng)用等［2-5］。 其中持續(xù)進(jìn)展的肝纖維化是影響預(yù)后的重要因素之一，需在臨床工作中提高對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，預(yù)防或減緩肝纖維化發(fā)生。

一、膽道閉鎖肝纖維化機(jī)制

膽道閉鎖肝纖維化是一個(gè)多步驟并涉及多種因素參與的、受眾多因子調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程。 膽管上皮損傷是膽道閉鎖肝纖維化的重要啟動(dòng)因素，肝星狀細(xì)胞的活化是肝纖維化形成和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。病毒感染或自身免疫反應(yīng)等因素導(dǎo)致膽管損傷后，各種炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子，激活肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，并產(chǎn)生抑制基質(zhì)降解的因子，如纖溶酶原激活物抑制劑1 （plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1），加速肝纖維化進(jìn)程［6］。 增生的肝星狀細(xì)胞同時(shí)經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)化形成肌成纖維細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化發(fā)生。此外，肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）機(jī)制轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)；……