膽汁酸代謝相關藥物在膽道閉鎖治療中的應用與展望

陳 功 朱 葉 武少靜

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是累及肝內外膽管的進行性炎癥性、梗阻性疾病，雖然肝門空腸吻合手術可恢復60%～70%患兒的膽流，但術后并發癥常給患兒及家屬帶來極大困擾。 目前手術后輔助治療藥物主要包括：糖皮質激素、熊去氧膽酸、維生素等。 近年來，膽汁酸代謝藥物在成人肝病研究中發展迅速，部分藥物有望增補成為膽道閉鎖手術后常規用藥，本文闡述現有膽汁酸代謝藥物及多種潛在新藥的應用及前景。

一、膽道閉鎖患兒膽汁酸代謝異常

膽道閉鎖患兒不僅存在膽汁酸排泄障礙，而且存在膽汁酸合成、轉運和轉化異常［1］。 膽道閉鎖患兒膽汁酸濃度增高，尤其是疏水性膽汁酸鹽（石膽酸和牛磺酸石膽酸）濃度增高，可使肝細胞及膽管上皮細胞內質網發生溶解，細胞內Ca2+不可控地釋放到細胞質中，誘導細胞損傷。 相較膽紅素增高而言，膽汁酸增高可引起更為嚴重的肝臟及膽道損傷。 牛磺酸二羥基膽酸鹽、糖基二羥基膽酸酯干紙片法測定以及尿液中硫化膽酸測定一度被用于膽道閉鎖患兒的篩查［2］。 質譜檢測顯示糖化鵝去氧膽酸血清濃度可用于區分膽道閉鎖與非膽汁淤積性疾病，其靈敏度為100%，特異度為83.3%［3］。 為進一步鑒別膽道閉鎖與其他黃疸性疾病，2015 年Zhou等對48 例膽道閉鎖患兒及16 例嬰兒肝炎綜合征行質譜分析，發現膽道閉鎖患兒存在牛磺酸鵝去氧膽酸增高，鵝去氧膽酸降低，且兩者比值明顯高于嬰兒肝炎綜合征［4］。 肝門空腸吻合術后，血液中總膽汁酸濃度與黃疸指數常呈同向變化，因此術后膽汁酸水平的改變也可在一定程度上反映患兒預后［5］。……