PARP抑制劑在小細胞肺癌的研究進展

張爽 柳菁菁 楊長良 張良 李雙 暴昊 綜述 程穎 審校

1 前言

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是最具侵襲性的肺癌亞型，腫瘤倍增時間短，早期出現轉移，5年的生存率不足7%[1]。近40年來細胞毒性化療一直是SCLC治療的基石。雖然免疫治療為SCLC帶來新的治療選擇，但在靶向治療領域依然進展緩慢。SCLC基因組不穩定，普遍存在TP53和RB1失活，這使得腫瘤細胞的存活更加依賴DNA損傷應答和細胞周期阻滯[2]，因此針對這些途徑相應靶點的治療在SCLC充滿應用的前景。

聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（p o l y A D P-r i b o s e polymeras, PARP）是一種脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修復蛋白，其功能是檢測和標記DNA單鏈損傷，并連接到DNA損傷位點，合成腺苷二磷酸（adenosine diphosphate, ADP）核糖鏈，募集大量的腳架蛋白和DNA修復酶去修復單鏈的損傷[3]。當PARP功能受損時，發生持續的單鏈DNA損傷，單鏈DNA損傷不斷累積而發生雙鏈DNA斷裂，雙鏈DNA斷裂通過同源重組進行修復，如果此時同源重組受損，斷裂的雙鏈DNA將不能進行同源重組修復。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）1/2是參與同源重組修復的重要基因，BRCA1/2突變的腫瘤，如果同時存在PARP功能受損就會發生協同致死作用[4,5]。在蛋白組和轉錄組的整合分析中，發現SCLC中PARP1蛋白表達上調，而且高于其他類型的肺癌[6]。雖然SCLC中BRCA1/2突變非常罕見（≤3%）[2,7]，但體外研究[6]發現SCLC細胞系對PARP抑制劑仍然敏感，提示BRCA1/2突變之外的DNA修復通路的異常也影響腫瘤對細胞對PARP抑制劑的敏感性[8,9]。目前PARP抑制劑在SCLC的研究仍然處在探索階段，研究涵蓋一線、二線和維持治療，以聯合治療為主，多為I期/II期研究，尋找能夠使SCLC從PARP抑制劑治療中獲益的潛在的標志物是研究的熱點領域。……