肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌分子標志物的研究進展

張瑾瑤 楊琳 李峻嶺

目前，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor,NET）分為4種亞型：典型類癌（typical carcinoid,TC）、非典型類癌（atypical carcinoid,AC）、小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC）[1]。其中，肺LCNEC的發(fā)病率占肺癌手術(shù)標本的2.4%-3.1%[1-3]，屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（high grade neuroendocrine carcinoma,HGNEC），具有侵襲性高、預(yù)后差的特點；患者發(fā)病的平均年齡在65歲左右，且與吸煙高度相關(guān)[4,5]。大部分患者確診時疾病已處于中晚期，手術(shù)治療效果有限，術(shù)后復(fù)發(fā)幾率大，需要結(jié)合全身治療來提高療效[5]；因此，需對肺LCNEC進行探索，尋找有效的治療靶點及篩選治療敏感的患者。但因發(fā)病率低、樣本量少的原因，有關(guān)肺LCNEC的分子分型、分子診斷及預(yù)后分子標志物的相關(guān)研究較少，僅近年來有所進展。本文結(jié)合近幾年國內(nèi)外有關(guān)肺LCNEC的基因分子研究進行闡述。

1 肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的基因圖譜改變

1.1 基因突變 研究[6-8]表明在肺LCNEC中，大部分突變的基因是抑癌基因，且與吸煙相關(guān)，其基因圖譜的改變與SCLC相似。George等[8]對60例LCNEC組織進行全基因組測序和69例進行轉(zhuǎn)錄組測序；與正常組織相比，發(fā)現(xiàn)具有意義的基因突變分別是TP53、RB1、STK11、KEAP1及RAS（KRAS/NRAS/HRAS）通路上的基因；在肺LCNEC中出現(xiàn)的比例分別是92%、42%、30%、22%和10%。在40%LCNEC病例中發(fā)現(xiàn)了TP53和RB1這兩個基因的雙等位基因改變；值得注意的是，與其他組織學成分混合的LCNEC病例大多具有RB1的突變[8]。這些基因的突變類型主要是點突變和缺失突變[8]。另有學者[9]對32例肺LCNEC組織進行測序，同樣也發(fā)現(xiàn)了TP53、STK11、PTEN等基因的改變。同時，也證實了在肺LCNEC中NOTCH1-4基因的突變率比較高，并引起NOTCH通路的改變，最終影響神經(jīng)內(nèi)分泌的分化[7,10-12]。……