PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉移的免疫機制與臨床研究進展

盛佳敏 俞曉晴 李暉 范云

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）易發生腦轉移，約10%-20%的NSCLC患者初診時即可發生腦轉移，隨著疾病進展，腦轉移的發生率可高達30%-50%[1-3]。近年來，基于診斷水平的不斷提高及NSCLC患者生存時間的顯著延長，腦轉移的發生率隨之升高[4]。NSCLC患者一旦發生腦轉移，總體預后欠佳。手術和放療等局部治療手段雖可緩解癥狀，但在患者總生存時間（overall survival,OS）的延長上作用有限。因大部分化療藥物不能較好地透過血腦屏障（blood brain barrier,BBB），化療仍然不是NSCLC腦轉移患者主要的治療手段。靶向治療的興起為驅動基因陽性的NSCLC腦轉移患者提供了新的選擇，以奧希替尼、阿來替尼等為代表的酪氨酸激酶抑制劑能有效透過BBB，顯著延長驅動基因陽性NSCLC腦轉移患者的生存時間，已成為該類患者的標準治療[3,5]。但驅動基因陰性的NSCLC腦轉移患者，亟需新的治療手段。

免疫治療是腫瘤治療的“變革者”，以程序性死亡因子-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death ligand 1,PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）在晚期NSCLC開展了一系列III期隨機對照研究，顯示出驚人療效。晚期NSCLC患者的5年生存率由化療時代的5%提高至16%-23%[6]。一些小樣本的回顧性研究和真實世界研究[7,8]顯示，ICIs對顱內轉移灶也能表現出良好的抗腫瘤活性。本文就腦轉移灶的免疫微環境、ICIs對顱內轉移灶的作用機制及其臨床研究現狀進行綜述。

1 腦轉移灶的免疫微環境

由于血腦屏障和血脊髓屏障對外周免疫細胞的阻隔，同時缺乏與外周淋巴結的有效淋巴引流，大腦一直被認為是免疫豁免器官，一旦腫瘤細胞轉移至顱內，則可躲避免疫系統的監視和殺傷。……