類風濕關節炎治療中相關乙肝病毒再激活死亡1例

何林蓉，葛勇鵬，李嗣釗，王國春，盧 昕

（中日友好醫院 風濕免疫科，北京 100029）

患者女性，71 歲，因“多關節腫痛10年，發現肝功異常1個月”入院。 10年前出現多關節腫痛，先后累及雙側膝、踝、腕、近端指間關節及掌指關節，未系統診治。半年前于外院診斷為類風濕關節炎，予來氟米特20mg qd、風濕去痛膠囊1.5g tid 口服，關節腫痛稍緩解。 2個月前再次就診于外院，查血常規、肝腎功、凝血未見異常，乙肝五項：HBsAg 227U/ml、HBsAb（-）、HBeAb（+）、HBeAg（-）、HBcAb（+ ），HBV DNA 3.47 ×103U/ml，ESR 44mm/h，CRP 0.528mg/dl（＜0.8），RF 75.8U/ml，AKA、APF、抗CCP 抗體均陰性， 腕關節X 片示關節間隙狹窄。 繼續予來氟米特20mg qd 口服，并加用中草藥治療，1 周后關節腫痛緩解出院。 1個月前復查肝功示：ALT 206.2U/L、AST 109.3U/L，停來氟米特，予硫酸羥氯喹200mg bid 口服，加用雙環醇及水飛薊賓葡甲胺片保肝。 1 周前復查肝功：ALT 267.7U/L、AST 1061.7U/L，無發熱、關節腫痛等不適，為進一步診治收入院。 既往史：2年前發現乙肝“小三陽”，未診治，否認脂肪肝，否認其他特殊用藥史。 查體：鞏膜及皮膚輕度黃染，肝脾無腫大，雙腕關節活動受限。 入院后查肝功：ALT 491U/L、AST 1213U/L、GGT 234U/L、ALP 93U/L、Tbil 109.72μmol/L、Dbil 66.15μmol/L、ALB 41g/L， 凝 血：PT 14.6s、PTA 79%，血氨正常，HBsAg＞250U/ml，HBV DNA＞1×108U/ml， 甲肝、戊肝、CMV、EBV IgM 均陰性，自身免疫性肝病抗體譜陰性，CRP 1.13mg/dl，RF 22U/ml。 腹部增強CT示肝脾未見異常。 患者類風濕關節炎診斷明確，肝功能異?？紤]乙肝病毒再激活所致，予恩替卡韋1mg qd 抗病毒，加用異甘草酸鎂、復合輔酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸及門冬氨酸鳥氨酸保肝，同時輸注血漿及白蛋白支持。 治療1 周后復查肝功： ALT 2148U/L、AST 799U/L、Tbil 451μmol/L、Dbil 231μmol/L，PTA 28%，HBV DNA 9.06×106U/ml， 予血漿濾過吸附治療，監測肝功能仍進行性惡化，患者出現譫妄、昏迷，最終死亡。

討論 我國是乙肝病毒（HBV）感染的高流行區，慢性HBV 感染者在接受免疫抑制治療或腫瘤化療的過程中20%～50%可出現不同程度的HBV 再激活。HBV 再激活被定義為HBV DNA 升高≥2log10IU/ml， 或基線HBV DNA陰性者由陰性轉為陽性且≥100IU/ml， 缺乏基線HBV DNA 者HBV DNA≥20000IU/ml[1]。 輕者可無癥狀，重者出現急性肝功能衰竭甚至死亡。 基線高病毒載量、HBsAg 陽性是HBV 再激活的危險因素， 預防性抗病毒可降低其風險。 本例患者HBV DNA 較基線升高≥2log10IU/ml，HBV再激活診斷明確。 文獻報道[2]HBV 再激活可發生在免疫抑制治療的不同時段，從用藥2 周到停藥1年不等，而本例患者發生于免疫抑制治療5個月后。

來氟米特是治療類風濕關節炎的常用藥，肝損傷是其主要的副作用。此患者轉氨酶升高時門診醫師首先考慮藥物性肝損害，但停藥后肝功能仍持續惡化，進一步檢查發現HBV 再激活。 隨訪36 例RA 合并慢性HBV 感染的患者， 傳統緩解病情抗風濕藥 （DMARD） 治療中36%出現HBV 再激活，回歸分析顯示來氟米特是HBV 再激活的獨立危險因素[3]。 河北醫科大學附屬醫院的研究[4]觀察了115例應用小劑量來氟米特的RA 患者， 慢性HBV 感染組17例中5 例（29.4%）出現HBV 再激活，包括1 例肝衰竭死亡。 體外實驗[5]發現來氟米特可促進HBV DNA 的復制，可能是通過增加MAPK p38 的磷酸化來發揮作用。這些研究提示，來氟米特可能是HBV 再激活的危險因素，對于合并HBV 感染的風濕病患者，選擇來氟米特治療需密切監測。

本例患者基線治療時符合非活動HBV 攜帶者， 根據中國[1]及意大利[6]指南應加用恩替卡韋或替諾福韋酯預防，根據美國胃腸學會指南[7]則不必預防，但需定期監測肝功和病毒載量。 HBV 再激活引起肝臟損傷時ALT 升高常滯后于病毒復制數天甚至數周，一旦發現病毒復制，應及時啟動搶先治療。 本例患者未預防性抗病毒，但復查發現肝功能異常時首先考慮藥物性肝損害， 未及時檢測HBV DNA，延誤了治療時機。 這個病例警示我們除了免疫抑制劑直接的肝毒性，還應警惕其誘導HBV 再激活的風險，注意HBV 感染的篩查及監測， 根據臨床情況決定是否加用預防性抗病毒治療。