生長抑素類似物對復發性Ⅰ型胃神經內分泌腫瘤的療效

王 鑫，陳瑩瑩，譚煌英

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

圖1 確診時胃鏡表現：胃底胃體多發病灶，最大直徑1.5cm。

圖2 內鏡治療后，胃底胃體多發病灶，最大直徑0.6cm。

圖3 長效奧曲肽治療1年后，未見息肉樣隆起。

胃神經內分泌腫瘤 （gastric neuroendocrine neoplasm，gNEN） 是一組起源于胃的內分泌細胞的罕見惡性腫瘤，可分為4 型，分別為分化良好的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型和分化差的Ⅳ型；其中Ⅰ型g-NENs最為常見，與A 型慢性萎縮性胃炎相關[1]。 生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSA）具有抑制胃泌素分泌和抗腫瘤增殖作用， 在Ⅰ型g-NENs 治療中具有一定地位[2]，但為避免過度治療，目前不推薦常規應用SSA 預防復發，且尚無明確的治療周期推薦。中日友好醫院2012年1月~2018年11月共收治155 例Ⅰ型gNEN 患者，其中14 例患者接受SSA 治療，現對其中資料完整的7 例復發性Ⅰ型gNEN 患者進行回顧性分析， 評估間斷性SSA 治療的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集中日友好醫院2012年1月~2018年11月收治155 例Ⅰ型gNEN 患者臨床及病理資料（59%女性， 中位年齡為51 歲）；7 例資料完整的反復復發的患者長期間斷接受SSA 治療，其中男1 例、女6 例，中位確診年齡51 歲。

1.2 診斷標準及方法

分型主要依據胃鏡病理結果（根據2010年版WHO 消化系統腫瘤病理學分類標準）， 結合患者臨床特征及檢驗檢查結果：血清胃泌素升高、胃酸缺乏及內鏡下呈現萎縮性胃炎表現； 所有患者的病灶僅侵及黏膜層或黏膜下層， 無淋巴結及遠處轉移。

1.3 治療周期

長效奧曲肽用法用量：20~30mg 肌肉注射（1次/28d），連續治療8~12個月，間歇6~12個月。

1.4 評估復發方法

患者每6~12個月復查胃鏡， 分別在胃竇、胃底、胃體及病灶處取活檢做病理，并監測血清胃泌素、CgA 水平，評估腫瘤復發情況（復發標準為：若內鏡下切除干凈的患者，內鏡隨訪發現病灶，且病理證實為神經內分泌腫瘤；若內鏡下未切除干凈，隨訪發現腫瘤大小或數目的增大， 且病理證實為神經內分泌腫瘤）；同時，定期復查腹部超聲，關注血糖及肝腎功能， 評估患者治療后有無副反應發生。

2 結果

2.1 臨床特點及病理特征

7 例Ⅰ型gNEN 患者，1 例男性， 確診時的中位年齡為51 歲。本組7 例患者中3 例合并有自身免疫性甲狀腺炎，其中1 例合并SAPHO 綜合征。確診時胃鏡下病灶部位、大小、數目、血清胃泌素、CgA 水平以及隨訪時間如表1 所示。 病灶部位均在胃底、胃體，大部分為多發的、小的病灶，具有萎縮性胃炎的背景，血清胃泌素均升高。幽門螺旋桿菌（HP）感染為陰性。

表1 7 例患者臨床資料

2.2 療效

中位隨訪時間為36個月，其中1 例在接受連續11個月的長效奧曲肽治療后因個人原因終止治療，并于1年后復發（后接受中藥治療）；1 例腫瘤增大，后行外科手術治療。截止末次胃鏡隨訪時間（2019年9月），6 例患者病灶消失（圖1~3，見封三）。 截止末次隨訪時間，7 例規律監測血清胃泌素水平的患者中6 例降至正常，5 例患者血清CgA 水平降至正常， 余2 例患者未檢測CgA 數值。

2.3 安全性

第2 例患者在最初治療的2個周期后出現一過性血糖升高，停藥后正常，隔4個月后再次應用長效奧曲肽，未出現不良反應。7 例患者定期復查腹部超聲、肝腎功能等，未出現膽結石，胃腸功能紊亂，肝腎功異常等不良反應。

3 討論

3.1 發病率及臨床特點

gNEN 是一組罕見腫瘤，其發病率逐年上升。美國SEER 數據庫顯示其發病率從1975年的0.31/10 萬上升到2014年的4.85/10 萬[3]。 目前國內并沒有神經內分泌腫瘤發病率的數據。 國內一項收集了全國7 大地區2001~2010年23 家醫院的2010 例胃腸胰腺神經內分泌腫瘤患者的研究，其中543 例原發于胃[4]。

Ⅰ型gNEN 臨床表現無特異性， 多數患者可出現上腹飽脹、噯氣等不適，部分患者因貧血，頭暈、乏力就診，該腫瘤與自身免疫性胃炎相關，臨床上也可合并其他自身免疫性疾病[5]。

3.2 治療

目前Ⅰ型gNEN 首選內鏡下切除加隨訪[6]，對于少數大病灶，侵及肌層，淋巴結轉移等患者，需要手術切除。 患者復發率較高：一項包含33 例Ⅰ型gNEN 患者接受內鏡下治療， 約有60%在內鏡切除后復發，中位無復發時間為24個月[7]。對于多發的、侵襲性的或反復復發的患者，其它治療選擇是必要的。胃竇切除可降低胃泌素水平，但其為有創治療，且術后容易復發，不作為常規推薦；雖然SSA 可有效降低病灶的數目和大小， 但由于Ⅰ型gNEN 較低的惡性程度、 停止治療后的復發風險以及沒有推薦的確切的SSA 治療周期，限制其在該類腫瘤領域中的應用。 Ⅰ型gNEN 是否需要應用SSA 類藥物治療仍爭議。

3.3 生長抑素類似物療效

SSA 可用于Ⅰ型gNENs， 其作用機制：（1）可通過抑制ECL 細胞增生[8]，起到抗腫瘤作用；（2）直接抑制腫瘤生長。 近年來有小樣本研究SSA 類藥物用于Ⅰ型gNEN 的療效：Thomas 等[9]報道，111 例Ⅰ型gNEN 患者， 中位隨訪周期為76個月，其中有32 例接受SSA 類藥物治療，疾病控制率為80%；在治療期間，血清胃泌素、CgA 水平、腫瘤數目、大小均有所減小。 Massironi 等[10]報道了2000~2013年共25 例Ⅰ型gNEN 患者接受規律的內鏡隨訪，12 例復發并接受SSA 類藥物治療后，中位血清胃泌素和CgA 由802pg/ml、33U/L 降至299pg/ml 和15.6U/L， 且內鏡下復查胃內腫瘤全部消失，在停止SSA 類藥物治療后，復發的患者繼續接受SSA 治療仍有效， 該研究得出結論：對于復發性的Ⅰ型gNEN，可間斷應用SSA 治療。

本文7 例患者中5 例在內鏡下治療后6~12個月復查，提示復發，再次接受內鏡下治療；2 例因病灶較大、多發（最大直徑1.5cm），患者焦慮狀態，要求接受長效奧曲肽治療。在長期間斷接受長效奧曲肽治療的過程中，1 例患者因個人原因停止接受SSA 藥物治療，并于停藥后的1年復發；1例出現腫瘤增大，病情進展，最終建議外科切除；其余患者均未復發。

SSA 常見副作用有膽結石、血糖升高、胃腸功能紊亂等，7 例患者有1 例在應用長效奧曲肽2個周期后出現血糖升高， 后繼續接受SSA 治療，未出現血糖異常。7 例患者均未出現膽結石、胃腸功能紊亂等，表明SSA 藥物具有良好的耐受性和安全性。

對于復發性Ⅰ型gNEN 患者， 內鏡下治療加隨訪仍然是臨床主要的治療選擇。 目前國外研究報道SSA 類藥物在Ⅰ型gNEN 患者中的療效及安全性，國內尚無相關文獻報道。 本研究提示，長期間斷使用SSA 是一種安全有效的治療方式。 針對反復復發、多灶的患者，結合本人意愿，可以考慮應用SSA類藥物， 用藥時長建議連續12個月、間歇6~12個月的治療方案。本研究納入的7 例患者中1 例出現腫瘤增大、病情進展，是否提示對于較大病灶的患者不適用SSA 治療。 本文患者數量較少， 其中2 例未監測血清CgA 及胃泌素水平；需要更大規模的研究探索SSA 類藥物在復發性Ⅰ型gNEN 的患者選擇、最佳用藥時長及間隔時間，從而提高療效且降低治療成本。