173例胰腺神經內分泌腫瘤的臨床特征及預后分析

袁 冰，譚海東，祁志榮，李遠良，張 盼，蘇雯婷，楊志英，羅 杰，譚煌英★

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 普通外科；3.中西醫結合腫瘤內科；4.病理科，北京 100029）

神經內分泌腫瘤是起源于一組肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤，全身各處皆可發生。其中胰腺神經內分泌腫瘤 （pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）作為一種少見的腫瘤，該病年發病率逐年上升[1]。 在我國，最常見的原發部位為胰腺、直腸、胃[2]。 目前對pNEN 的臨床特點、病理分布等有較多的研究， 但我國尚缺乏大規模臨床病例報告。 本研究收集我院173 例資料完整的pNEN 患者資料， 重點分析該病的臨床特點及預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

對中日友好醫院2012年1月～2019年6月間收治的173 例pNEN 患者的臨床資料進行回顧性分析，探索影響預后的危險因素。臨床數據主要來源于中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科譚煌英教授門診及住院患者， 另有來自中日友好醫院神經內分泌腫瘤多學科團隊協作（MDT）的肝膽外科住院患者。

1.2 研究方法

pNEN 病理診斷參照2017年新版WHO 消化系統腫瘤分類標準與2013 版中國專家共識[3，4]。臨床分期參照AJCC 第8 版[5]。

1.3 隨訪情況

全組患者采用電話方式進行隨訪， 隨訪截止時間2019年6月30日，隨訪率95%。

1.4 統計學方法

采用SPSS23.0 軟件進行統計學分析。 應用Kaplan-Meier 法進行單因素分析， 應用Cox 回歸比例風險模型進行多因素分析， 運用列聯表卡方檢驗進行組間比較。

2 結果

2.1 臨床特征

本組患者男92 例、女81 例。其中無功能性占87.9%（152/173），男87 例、女65 例；年齡16～81歲，平均50 歲。 功能性pNEN 占12.1%（21/173），男5 例、女16 例；年齡18～78 歲，平均46 歲。無功能性pNEN 患者主要臨床表現為胃腸道不適，如腹痛、腹瀉、胃痛等。 功能性pNEN 包含胰島素瘤12 例，主要表現低血糖、頭暈、乏力、出汗等癥狀；胃泌素瘤7 例，表現胃潰瘍、反酸等癥狀；胰高血糖素1 例，表現血糖升高等癥狀。 病理分級、分期情況見表1。

本組多發性內分泌腺瘤病1 型（MEN1）相關的pNEN 共5 例，其中胃泌素瘤3 例、胰島素瘤1例、 無功能性1 例。 分化差的胰腺神經內分泌癌（pNEC）6 例，均為無功能性pNEN 患者；分化好的胰腺神經內分泌瘤共167 例， 其中無功能性146 例、功能性21 例。

pNEN 的發病部位：胰頭56 例（32.4%）、胰尾77 例（44.5%），胰體10 例（5.8%），胰體尾30 例（17.3%）。 可以看出其好發于胰頭及胰尾。

2.2 手術方法

本組患者手術114 例，63 例進行根治性手術（切除原發灶17 例、 保留脾臟的胰體尾腫物切除5 例、胰體尾聯合脾切除24 例、胰頭聯合十二指腸切除17 例）；45 例因發現時已屬晚期， 主要包括開腹探查或部分腫物切除術；3 例經內科治療有效后進行減瘤手術；3 例為手術方式不詳。

表1 pNEN 患者分級、分期狀態及隨訪情況

表2 173 例pNEN 患者病理分級與臨床特征的關系

2.3 患者病理分級與臨床特征的關系

表2 示，＞60 歲的患者分級顯著偏高 （P＜0.05）；分期越高分級顯著上升（P＜0.01）；分級越低選擇手術治療顯著增加（P＜0.05）。

2.4 隨訪及預后

本組患者生存時間為1～191個月， 中位生存時間35個月。 3年及5年生存率分別為86.8%和77.8%。 死亡33 例（功能性6 例，無功能性27 例）（見表1）。

對預后進行單因素分析結果表明， 分級、分期、年齡及手術與否可影響患者預后（P＜0.05，P＜0.01）。性別、腫瘤部位、功能狀態則與預后無關。＞60 歲患者預后較＜60 歲患者差； 選擇手術患者相對未手術者預后好；腫瘤分級或分期越高，預后越差； 病理分級NET G3 患者的生存率明顯高于NEC G3 患者。

應用Cox 回歸比例風險模型進行預后相關的多因素分析，將年齡、分級、分期（臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期與Ⅳ期相比較） 以及手術與否納入模型。 結果表明，腫瘤臨床分期（P＜0.05,HR：4.604）及手術與否（P＜0.05，HR：3.045） 是影響患者預后的獨立危險因素。

3 討論

pNEN 根據是否導致臨床癥狀分為功能性和無功能性[6]，其每年發病率為1/10 萬，占胰腺腫瘤的1%～3%[7]。 功能性pNEN 因其分泌的激素可引起相應的臨床表現，發現時一般為早期；而無功能性pNEN，大多數患者無明顯臨床表現，一般為體檢時發現，發現時相對為晚期，其中肝臟是其好發的轉移部位， 且原發腫瘤的大小是肝轉移的獨立預測因子[8]。

本組功能性pNEN 中胃泌素瘤（7 例）、胰島素瘤（13 例）、胰高血糖素瘤（1 例），可見胰島素瘤最為常見，與相關文獻報道相同[9]，臨床表現為腫瘤細胞過度分泌胰島素所致的低血糖癥狀， 故可以早期發現。 本組152 例無功能性pNEN，大多數為體檢時發現，臨床表現一般為胃腸道癥狀，如腹痛、腹瀉、胃痛等，超聲、核磁共振成像等輔助檢查對早期發現病灶尤為重要。

pNEN 大多數為散發型，少數為MEN1 相關。本組173 例中，MEN1 相關5 例，其中胃泌素瘤3例、胰島素瘤1 例、無功能性1 例，現均存活。手術治療的4 例術后均行內科治療。 因MEN1 相關的pNEN 患者病灶部位多、受累范圍大，手術很難根治，因此是否積極手術需謹慎。

對于功能性pNEN 的治療，手術是首選。對無功能性pNEN 是否行手術需要考慮腫瘤大小、部位及轉移等情況，尤其對直徑＜2cm 的pNEN 患者更需慎重。 研究表明，直徑＜2cm 無功能性pNEN，其生物學行為大多數為良性，主張保守治療[11，12]。

通過分析本文173 例pNEN 可以得出， 影響其預后的因素包括年齡、分級、分期及手術與否，其中影響預后的獨立危險因素為腫瘤的臨床分期與手術與否。 對pNEN 患者是否行手術治療需要結合臨床做出綜合評估， 尤其是腫瘤直徑＜2cm、MEN1 相關性pNEN 是否積極手術， 仍需大樣本臨床研究得出結論。