乳腺原發性軟組織巨細胞腫瘤一例及文獻復習

李雅瑜 耿艷華

軟組織巨細胞腫瘤（giant cell tumour of soft tissue，GCT-ST）是一種原發于軟組織而形態學及免疫組化類似于骨巨細胞瘤的一類腫瘤，非常罕見，而發生在乳腺的GCT-ST 更為罕見。國內外文獻報道不足10 例，現將筆者所見的1 例乳腺GCT-ST 報道如下。

1 臨床資料

患者女性，68 歲。3 周前體檢B 超示“左乳結節伴鈣化，BI-RADS 4A 類。”至浙江中醫藥大學附屬中西醫結合醫院就診。當時患者無局部疼痛，無畏寒發熱，無皮膚紅腫，無乳頭溢血溢液。查體左乳外上象限可及一大小約1.5cm×1.0cm 腫塊，質硬，邊界欠清，活動度欠佳，與胸壁無粘連，左側腋下無淋巴結腫大。予穿刺活檢病理示“纖維組織中見異物巨細胞反應伴鈣鹽沉積及骨化，建議完整切除病變送檢。”遂擬行手術，術中見：腫塊位于乳腺組織內，大小約1.0cm×0.8cm，質硬，砂礫樣，邊界欠清。術中送冷凍，冷凍快速診斷為“左乳異物肉芽腫伴鈣化骨化，具體待常規”。石蠟切片診斷為軟組織巨細胞瘤伴化生性骨形成。

2 病理檢查

2.1 大體檢查（左乳腫塊）已剖帶脂肪的腫塊一個，大小：3cm×2cm×1.5cm，切面見一多結節狀腫塊，大小1cm×1cm，色灰黃灰粉，無包膜，界限不清，質硬，伴鈣化。常規全部取材。鏡下觀察：低倍鏡下見腫塊呈多結節狀并被玻變纖維結締組織分割，可見化生性骨形成（見插頁圖1）。腫瘤主要由破骨細胞樣的多核巨細胞和單核細胞組成（見插頁圖2），細胞形態溫和，缺乏核異型性、多形性。單核細胞核圓或卵圓，有時胖梭形，泡狀核。破骨樣多核巨細胞的核與單核細胞相似，核數幾個至數十個不等。

圖1 腫瘤被玻變纖維結締組織分割呈多結節狀，伴化生骨形成（HE 染色，4×10）

圖2 腫瘤主要由破骨細胞樣的多核巨細胞和單核細胞組成（HE 染色，20×10）

2.2 免疫組織化學染色結果 CD163（破骨樣多核巨細胞+），P63（-），Ki67（2%+），CK（-），S100（-），CK7（-）。

2.3 病理診斷 軟組織巨細胞瘤伴化生性骨形成。

3 討論

GCT-ST 是一類非常罕見的腫瘤。最先在1972年由Slam 和Sissons 提出，他們報道了10 例原發于軟組織但形態學類似骨巨細胞瘤的一類腫瘤，并認為是良性[1]。同年Guccion 等[2]描述了32 例富于破骨巨細胞的這類腫瘤，而這些腫瘤具有侵襲性的組織學表現和生物學行為，但后來人們發現這些腫瘤與當時公認的“惡性纖維組織細胞瘤”相似。目前GCTST 被認為是低度惡性潛能的一類腫瘤，WHO 2013版將其歸類到所謂纖維組織細胞性腫瘤（so-called fibrohistiocytic tumours）中間型（偶見轉移型），并定義為：原發于軟組織，其臨床和組織學表現類似于骨的巨細胞腫瘤，很少轉移。其同義詞有：軟組織破骨細胞瘤、有低度惡性潛能的巨細胞腫瘤[3]。

3.1 臨床病理特點 據文獻報道，GCT-ST 的發生部位多為四肢、軀干及頭頸部淺表軟組織[4]。常位于皮下或累及皮膚或淺表筋膜、深部軟組織。發生于乳腺的GCT-ST 表現為位置淺表局限且不固定的腫塊，與胸肌無粘連，可以被外科手術局部切除，不伴有腋窩淋巴結腫大[5]。大體上表現為結節狀、實性、紅棕色腫塊，切面砂礫感，境界清楚。鏡下結節由膠原纖維分割，內為核圓形或橢圓形的單核細胞及多核破骨細胞樣巨細胞構成，破骨細胞樣多核巨細胞的核與單核細胞類似。多核巨細胞核可達數十個。核分裂象可見，1～30 個/10HPF。腫瘤細胞缺乏異型性、多形性，無瘤巨細胞，壞死罕見。約半數病例可見化生骨形成。免疫組織化學表型方面，多核巨細胞CD163或者CD68 強陽性，而單核細胞僅少數弱表達，腫瘤細胞一般不表達CK 和S-100，偶爾可出現局灶陽性。以上特點與本例均相符。關于GCT-ST 的來源目前尚無定論，破骨樣巨細胞是否代表腫瘤的一種不尋常的反應或腫瘤分化的多樣性，即是否為上皮細胞性或組織細胞源性還有待研究。未分化的間充質細胞、上皮細胞、組織細胞都可能是破骨樣巨細胞的來源。多數研究通過光鏡、電鏡和免疫組織化學觀察，骨外破骨樣巨細胞為單核巨噬細胞系統起源，具有分化為多核細胞的能力[6]。Gaspar 等[5]通過電鏡觀察到腫瘤中的單核細胞胞漿內有大量溶酶體顆粒，表明單核細胞來源于單核-巨噬系統。同時，電鏡下還發現了肥大細胞及嗜酸粒細胞與單核細胞的細胞膜有表面接觸。雖然此種現象目前意義尚不明確，但這可能為進一步的研究提供了新思路。

3.2 鑒別診斷 該病主要與可能發生在乳腺的其他含有巨細胞的腫瘤進行鑒別，包括：（1）乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of breast）：以腫瘤性上皮向鱗狀細胞和（或）間葉成分分化為特征，間葉成分包括梭形細胞、骨細胞和橫紋肌細胞等，也可伴有破骨細胞樣巨細胞。化生性癌可由非特殊類型乳腺癌和化生成分混合構成，也可完全由化生成分構成。本例經充分取材未發現上述腫瘤成分且上皮標記陰性可鑒別。（2）伴破骨細胞樣巨細胞的乳腺癌（mammary carcinoma with osteoclast-like giant cells）：除破骨細胞外還有乳腺癌的成分，同樣此例缺乏上皮成分分化并且免疫組化上皮標記陰性可排除。（3）乳腺骨肉瘤（mammary osteosarcoma）或乳腺惡性葉狀腫瘤伴有骨肉瘤分化（osteosarcomatous differentiation in phyllodes tumors）：兩者文獻報導均較少，較為罕見。乳腺惡性葉狀腫瘤可出現多種異源性成分，惡性葉狀腫瘤出現骨肉瘤分化時，間質中的骨肉瘤成分可占25%～100%。由于實際取材的局限性，很可能一部分文獻報道的乳腺骨肉瘤病例其實是含有骨肉瘤成分的惡性葉狀腫瘤[7]。而骨肉瘤中的富于巨細胞類型極易誤診為骨巨細胞瘤。鏡下也表現為大量破骨細胞樣巨細胞和單核細胞，并可見腫瘤骨形成。但巨細胞分布不均，部分單核細胞有異型，可見核仁，并可見較多病理性核分裂。充分取材并仔細尋找異型細胞可助鑒別[8]。（4）伴有巨細胞的未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cell）：過去稱伴有破骨細胞性巨細胞的惡性纖維組織細胞瘤亞型，現在認識到這種形態可見于多種類型的腫瘤[3]。Guccion 等[2]報告的32 例中稱之為軟組織惡性巨細胞瘤的腫瘤后經研究部分應劃歸在惡性纖維組織細胞瘤里。腫瘤中的單核細胞有無明顯異型性及多形性是兩者主要的鑒別點[4]。（5）結節性筋膜炎（nodular fasciitis）：發生于乳腺的結節性筋膜炎非常罕見，但查閱文獻亦可見個別報道，腫瘤以梭形細胞為主，伴有少量多核巨細胞及單核樣細胞，可伴有骨化生（骨化性筋膜炎）。多核巨細胞與破骨樣巨細胞相比體積較小，核數目也較少。流式細胞分析發現結節性筋膜炎中的梭形細胞為二倍體核型。細胞遺傳學分析發現其染色體可出現異常，新近研究發現結節性筋膜炎有USP6 基因重排的染色體易位[9]。（6）叢狀纖維組織細胞瘤（plexform fibrohistiocytic tumors，PFHT）：腫瘤由梭形纖維母細胞樣細胞、組織細胞樣細胞及破骨細胞樣細胞混合組成并排列成叢狀，很少出現骨化，但某些區域形態與GCT-ST 相似，活檢標本可能會造成誤診[4]。此外，破骨細胞樣巨細胞尚需要與肉芽腫性巨細胞、多核癌巨細胞和多核間質巨細胞等鑒別。

3.3 生物學行為 多數研究認為，位于筋膜下的腫瘤更傾向于發生遠處轉移，而淺表的腫瘤較少發生轉移[2]。無明顯核異型性或多形性的GCT-ST 預后較好，極少局部復發或轉移[1]。Oliveira 等[10]報道的22 例GCT-ST 中經手術治療后隨訪16 例，其中僅1 例出現局部復發和肺部轉移并死亡。Gaspar 等[5]分析3 例文獻報道的乳腺GCT-ST，2 例為良性過程，隨訪未發現轉移，1 例為May 等[11]報道因乳腺外傷起病，完整切除腫塊病理診斷GCT-ST，一年后影像學檢查發現肺有轉移灶，隨即死亡。該例病理特點為核分裂5個/10HPF，單核細胞Ki-67 陽性率35%，單核細胞和破骨巨細胞僅輕度多形性。但此例最終無尸檢也未對肺部腫瘤進行組織學評估，不過在最初乳腺GCTST 手術時未發現肺部影像學異常依據，故此作者認為肺部原發可能性小，傾向于轉移性。

3.4 治療與預后 治療上宜采取局部廣泛切除。局部復發率為12%～24%，切除不充分的腫瘤很容易局部復發。極少數病例可發生遠處轉移。對于發生于乳腺者，首選局部切除，無需清掃腋窩淋巴結，長期隨訪是必要的，因為有局部復發的可能。至于是否有其他相關具體治療措施或預后有利因素，目前尚未見報道，且未發現對腫瘤轉移有提示作用的臨床病理因素[3]。