危重及難治性免疫檢查點抑制劑相關毒性反應診治建議及探索

王漢萍 宋鵬 斯曉燕 郭瀟瀟 李玥 周佳鑫 段煉 張麗 王孟昭 張力

1 背景

腫瘤的免疫治療最早可追溯至1863年科利毒素的應用，至今經歷了卡介苗（bacillus calmetteguerin, BCG）、干擾素α（interferon-α, IFNα）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）等[1,2]，直到最近出現了免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）。與傳統的化療和靶向治療不同，ICI不再以腫瘤細胞為靶點直接殺傷腫瘤細胞，而是以免疫細胞為靶點，通過增強抗腫瘤免疫反應起作用，為晚期腫瘤患者帶來持久的臨床獲益，目前主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）抑制劑和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4）抑制劑。

然而，PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為晚期腫瘤患者帶來長期持續的臨床獲益的同時，也可能引起全身系統性的毒副反應（immune-related adverse effects, irAEs），甚至危及生命。輕度irAEs（1級-2級）和大部分3級-4級的irAEs經過早期類固醇激素的治療后可控制良好，部分患者可再次接受ICI治療，但仍有一小部分irAEs臨床表現嚴重或不能通過類固醇有效控制，屬于危重或難治類型，患者后續可能因irAEs未控制、類固醇使用繼發的不良反應或原發腫瘤進展等原因危及生命。而其中雙免疫檢查點抑制劑聯合治療時出現危重irAEs的概率更高。

迄今為止，國內外已經有一系列關于irAE管理的指南和共識可供使用，包括歐洲醫學腫瘤學協會（European Society of Medical Oncology, ESMO）[3]、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[4]、國際腫瘤免疫治療毒性反應管理協作協會（Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group）[5]和中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）均有高質量的irAEs管理指南發布[6]。這些指南對于常見irAEs的處理提出了詳細建議，也強調早期識別與處理，強調了鑒別診斷（如感染等并發癥、腫瘤進展和基礎疾病的存在及活動狀態）等，但是對于危重及難治性irAEs給予的指導意見較少且籠統。……