乙型肝炎病毒感染與結直腸腺瘤的相關性研究

錢熠輝 彭瓊

摘要：目的? 探討乙型肝炎病毒（HBV）感染對結直腸腺瘤發生發展的影響。方法? 選取2016年1月～2018年1月于我院接受篩查或診斷性結腸鏡檢查符合入組標準的506例患者進行回顧性病歷對照研究。按照乙肝五項定量結果分為非HBV感染組及HBV感染組，感染組人員依據HBV-DNA結果進一步分為HBV-DNA陽性組與HBV-DNA陰性組，比較乙型肝炎病毒感染不同狀態與非感染者腺瘤發生率之間的差異及HBV活動對腺瘤發生部位，大小等的影響。結果? ①HBV感染組和非HBV感染組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、膽囊切除史、藥物服用史等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;②HBV-DNA陽性組腺瘤發病率高于非HBV感染組（37.10% vs 24.16%）差異有統計學意義（P<0.05）;③HBV-DNA陽性組遠端結腸腺瘤性息肉、腺瘤數目≥2個的發病率高于非HBV感染組（24.19% vs 12.47%），差異均有統計學意義（P<0.05），HBV-DNA陽性組進展期腺瘤、>10 mm及近端結腸腺瘤性息肉腺瘤發病率高于非HBV感染組，但差異無無統計學意義（P>0.05）。結論? HBV感染患者遠端結腸腺瘤發病率升高且全腸段易多發腺瘤，對于各類型慢性乙型肝炎患者或反復乙型肝炎再活動者應采取與普通人不同的結直腸腺瘤篩查及預防策略。

關鍵詞：乙型肝炎病毒;結直腸腺瘤;HBV-DNA;腸道微物群

中圖分類號：R735.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.027

文章編號：1006-1959（2019）04-0081-04

Abstract：Objective? To investigate the effect of hepatitis B virus （HBV） infection on the development of colorectal adenoma.Methods? A retrospective medical history study was performed on 506 patients who underwent screening or diagnostic colonoscopy in our hospital from January 2016 to January 2018. According to the five quantitative results of hepatitis B， the patients were divided into non-HBV infection group and HBV infection group. The infection group was further divided into HBV-DNA positive group and HBV-DNA negative group according to HBV-DNA results， comparing different states of hepatitis B virus infection. The difference between the incidence of adenomas in infected patients and the influence of HBV activity on the location and size of adenomas. Results? ?①There were no significant differences in age， gender， smoking history， drinking history， history of hypertension， history of diabetes， history of cholecystectomy， and history of drug use between the 1HBV-infected group and the non-HBV-infected group （P>0.05）;②The incidence of adenoma in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group （37.10% vs 24.16%）the difference was statistically significant （P<0.05）;③The incidence of distal colon adenomatous polyps and adenomas ≥2 in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group （24.19% vs 12.47%）， the difference was statistically significant （P<0.05），The incidence of advanced adenoma， >10 mm and proximal colon adenomatous polyposis in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? Patients with HBV infection have an increased incidence of distal colon adenomas and multiple adenomas in the entire intestine. For patients with various types of chronic hepatitis B or repeated hepatitis B re-activity， screening for colorectal adenomas should be performed differently from ordinary people and prevention strategies.

Key words：Hepatitis B virus;Colorectal adenoma;HBV-DNA;Intestinal micro-organisms

乙型肝炎病毒（HBV）是一種嗜肝DNA病毒，在世界范圍內均有分布。全球大約有20億人感染了乙肝病毒，估計2010年全球約有2.48億人乙肝表面抗原呈陽性[1]。我國乙肝病毒表面抗原攜帶率約為6%[2]。因此HBV感染是我國人民的重大健康負擔。乙肝病毒感染人體后在全身均有分布，比如血液、乳汁、胃液、腸液等體液中。隨著乙肝病毒感染被確定為肝細胞癌的重要危險因素，越來越多的研究表明[3， 4]，HBV感染與肝外腫瘤也存在關聯，如胰腺癌、膽囊癌、肝外膽管癌。瑞典的一項研究報道了慢性HBV感染與上消化道、肺、腎、皮膚和甲狀腺癌，淋巴瘤、白血病之間的關系[5]。來自我國臺灣的一項大樣本研究[3]證實HBV感染與胰腺癌、膽囊癌、肝外膽管癌相關的同時得出HBV感染者結直腸癌患病率升高。國外一項研究表明HBV感染者遠端結腸中存在更高數量的腺瘤性息肉[6]。由于上述研究并非在兩種疾病的高患病率地區進行，本研究旨在探討我國人群中HBV感染與結直腸腺瘤性息肉的相關性，進一步得出HBV感染對腺瘤性息肉的發生、發展存在何種影響。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集2016年1月～2018年1月在安徽醫科大學第三附屬醫院接受篩查或診斷性結腸鏡檢查的506例患者，其中乙型肝炎病毒感染者121例，非乙型肝炎病毒感染者385例。納入標準：①腸鏡檢查前完善乙肝5項檢查;②HBSAg陽性者進行檢查HBV-DNA。排除標準：①既往或現在行規范化抗乙肝病毒治療者;②有結直腸癌病史或腺瘤性息肉切除史;③明確診斷為肝硬化者;④結腸鏡及病理發現炎癥性腸病、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征;⑤資料不完整、腸道準備不充分、進鏡未至回盲部等。

1.2方法

1.2.1一般資料? 收患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、膽囊切除史、藥物服用史，因入組人群均為中老年患者，其中吸煙史、飲酒史指此次腸鏡檢查前10年內有過此生活習慣，不論現在是否戒除。高血壓史、糖尿病史、膽囊切除史均為此次腸鏡檢查前明確診斷者，藥物服用史包括阿司匹林和（或）他汀類口服藥物。

1.2.2 HBV感染血清學檢測? 患者接受腸鏡檢查前完善乙肝5項定量檢查，在每日早晨的8時前收集空腹血液標本后送至我院檢驗科檢測HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBE和抗HBC。若HBsAg陽性，隔日送檢HBV-DNA（實時熒光定量PCR法），每一份血清的送檢和接收均有獨立人員核對登記，確保測試患者及結果對應無誤。HBV-DNA>1.0×103 IU/ml為陽性。

1.2.3結腸鏡檢查? 腸道準備：結腸鏡檢查前一日三餐進無渣的、低脂、流質飲食（面條、稀飯、素面湯等），檢查當日晨禁食，腸道準備使用藥物復方聚乙二醇電解質散（江西恒康藥業有限公司生產，每盒由A、B、C各1包組成，A包含氯化鉀0.74 g，碳酸氫鈉1.68 g;B包含氯化鈉1.46 g，硫酸鈉5.68 g;C包含聚乙二醇4000 60 g）兩盒，每盒溶于1000 ml液體中，每10 min服用250 ml，共2000 ml。待排出清水樣便后停止服用待行結腸鏡檢查。由我科高年資主治及以上醫師使用奧林帕斯公司產CV-260/CV-290型腸鏡檢查并書寫腸鏡報告（包括腸道準備情況、息肉生長部位、形態、大小，數量等），所有可見息肉均使用一次性活檢鉗留取標本送入我院病理科診斷再經同一位副主任醫師審核后給出報告。病理結果包括管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤和絨毛狀腺瘤，伴或不伴異型增生。進展期腺瘤定義為滿足以下一條或多條標準的腺瘤：①直徑>10 mm;②含有絨毛成分;③有重度異型增生或高級別上皮內瘤變。

1.3觀察指標? 按照乙肝五項定量結果將患者分為非HBV感染組及HBV感染組，HBV感染組依據HBV-DNA結果分為HBV-DNA陽性組與HBV-DNA陰性組。比較HBV感染組和非HBV感染組一般資料情況，比較非HBV感染組、HBV-DNA陽性組及HBV-DNA陰性組腺瘤發生率，比較非HBV感染組與HBV-DNA陽性組結直腸腺瘤特征，包括大小、部位及數目。

1.4統計學分析? 使用SPSS19.0統計學軟件處理數據，計數資料采用（%）表示，使用χ2檢驗并進行風險評估。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1 HBV感染組和非HBV感染組一般資料比較? HBV感染組和非HBV感染組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、膽囊切除史、藥物服用史等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2非HBV感染組、HBV-DNA陽性組及HBV-DNA陰性組腺瘤發生率比較? 非HBV感染組腺瘤發病率較HBV感染組腺瘤發病率低，但兩者間差異尚無統計學意義（P>0.05）。進一步分組顯示HBV-DNA陽性組腺瘤發病率高于非HBV感染組，差異有統計學意義（P<0.05）。HBV-DNA陰性組腺瘤發病率與非HBV感染組比較無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3非HBV感染組與HBV-DNA陽性組結直腸腺瘤特征比較? HBV-DNA陽性組遠端結腸腺瘤性息肉、腺瘤數目≥2個的發病率高于非HBV感染組（24.19% vs 12.47%），差異均有統計學意義（P<0.05）;HBV-DNA陽性組進展期腺瘤、>10 mm及近端結腸腺瘤發病率高于非HBV感染組，但差異無無統計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

乙型肝炎病毒感染在我國屬于常見病及多發病，結直腸腺瘤屬于上皮內瘤變是結直腸癌最常見的癌前病變，約占所有癌前疾病的85%。既往因乙型肝炎病毒為嗜肝病毒主要存在于肝臟中故與肝炎、肝硬化、肝細胞癌等疾病的相關性研究較多。雖然在胃夜，腸液中能檢測到乙肝病毒且感染者結直腸癌的發病率較正常人升高[3，7]。但是與結直腸腺瘤的關系仍不詳，近來有國外研究指出乙型肝炎病毒感染者結直腸腺瘤的發病率明顯升高且好發于遠端結腸，這可能是乙肝病毒感染者結直腸癌發病率升高的原因，但目前國內尚缺乏此類研究。

在本研究中，我們發現HBV感染組的腺瘤發病率較非HBV感染組高，但差異并無統計學意義（P>0.05）。進一步分組顯示HBV-DNA陽性組結直腸腺瘤的發病率與非HBV感染組之間的差異有統計學意義（P<0.05），這一結果與近期國外研究結論相符合[8]。通過分析兩組人群的結直腸腺瘤的臨床特征表明，HBV感染組人群較非感染者其腺瘤好發于遠端結腸且易多發腺瘤性息肉。原因可以從以下兩方面解釋。首先，隨著HBV致癌機制的研究深入，其中乙肝病毒X蛋白（HBx）在肝癌發生中的作用逐漸被證實，研究表明HBX具有降低p53腫瘤抑制蛋白在細胞DNA損傷修復反應中的作用[9]。而p53在結直腸腺瘤-癌進展途徑中的作用早已得到證實[10]，這可能導致了乙型肝炎病毒感染人群腺瘤發病率的上升。另外一方面，隨著腸道微生態學研究的興起，乙型肝炎病毒患者腸道菌群的構成引起越來越多人的關注，來自我國上海的一項研究[11]表明HBV感染后早期慢性乙型肝炎患者與健康人群相比，糞腸球菌、腸桿菌科細菌明顯增多的同時雙歧桿菌和乳桿菌均顯著下降，這種變化隨著乙肝病毒的復制在慢性乙型肝炎和肝硬化患者中表現更加明顯。而另一項HBV感染者腸道菌群變化的研究[7]觀察到慢性乙型肝炎患者糞便HBV-DNA與腸球菌成正相關。這其中具體機制目前尚不清楚，但是雙歧桿菌和乳桿菌水平降低，腸桿菌科和腸球菌的明顯增加是真實存在的[12]。而近來實驗顯示腸道菌群的紊亂在結直腸腺瘤的發生中可能起重要作用，有資料表明在飲食，年齡等多種因素綜合作用下腸道菌群發生紊亂，致病性細菌數量增多，腸道黏膜在慢性炎癥持續作用下逐漸形成結直腸腺瘤。目前比較認可的致病菌包括：大腸埃希菌、產腸毒素脆弱擬桿菌、糞腸球菌等。大腸埃希菌是革蘭陰性桿菌，可以產生一種名為Colibactin的毒素，通過損傷細胞DNA，激活損傷細胞內相關信號導致慢性有絲分裂、基因突變頻率的增加，其中若抗原提呈細胞（antigenpressing cell，APC）基因突變可以導致結直腸腺瘤的發生。產腸毒素脆弱擬桿菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）通過試驗發現其在APC（Min/+）小鼠模型中對結直腸腺瘤的形成有顯著增加作用[13]。糞腸球菌（E. faecalis）可以作用于巨噬細胞進一步導致靶細胞中的雙鏈DNA斷裂引起結直腸腫瘤發病率增高。上述研究可以為HBV-DNA陽性感染者結直腸腺瘤發病率較正常人升高且好多發腺瘤提供支持，因為腸道菌群的紊亂發生在全部腸道各個部位中，并不僅僅發生于單一處。此次研究中感染組與非HBV感染組的腺瘤發病率差異無統計學意義可能是因為感染組中包含部分非活動性HBsAg攜帶者，這類患者體內乙肝病毒活動極少有關。

本研究為回顧性病歷對照研究，存在總樣本量較小，且不清楚部分患者初次確診時間、HBeAg陰轉時間、HBV-DNA隨時間變化情況等不足。但是依據病史及HBV-DNA陽性結果表明這部分患者體內乙肝病毒不斷復制是明確存在的。因此針對本研究結果進行前瞻性的大樣本隨訪驗證是必要的。在這些基礎上我們得出結論對于慢性乙型肝炎患者或反復再活動者的腺瘤發病率較正常人群高，應給予不同的腸鏡篩查策略，以便早期發現腺瘤性息肉及時予以摘除，切斷腺瘤-癌進展途徑，降低人群結直腸癌發病率。

參考文獻：

[1]Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al.Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection： a systematic review of data published between 1965 and 2013[J].Lancet，2015，386（10003）：1546-1555.

[2]段瑞波，劉立新.1992-2016年我國乙型肝炎病毒攜帶率變化特點的Meta分析[J].中華消化病與影像雜志（電子版），2018（3）：116-126.

[3]Kamiza AB，Su FH，Wang WC，et al.Chronic hepatitis infection is associated with extrahepatic cancer development： a nationwide population-based study in Taiwan[J].BMC Cancer，2016，16（1）：861.

[4]Dumitrascu T，Pineau P.Is Hepatitis B Virus a Player in Pancreatic Cancer？[J].Chirurgia（Bucur），2018，113（3）：344-352.

[5]Sundquist K，Sundquist J，Ji J.Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden[J].J Med Virol，2014，86（1）：18-22.

[6]Patel BB，Lipka S，Shen H，et al.Establishing the link between hepatitis B virus infection and colorectal adenoma[J].J Gastrointest Oncol，2015，6（5）：492-497.

[7]Zheng JS，Chen MM，Yang HF，et al.Stool vs. Serum Hepatitis B Virus DNA in Patients with Chronic Hepatitis B[J].Med Sci Monit，2015（21）：3840-3846.

[8]Kim SH，Kim JW，Lee KL，et al.Hepatitis B Virus Infection Is Independently Associated With Advanced Colorectal Adenoma[J].Am J Med Sci，2018，356（2）：141-146.

[9]Choi JH，Jeong H，Jang KL.Hepatitis B virus X protein suppresses all-trans retinoic acid-induced apoptosis? in human hepatocytes by repressing p14 expression via DNA methylation[J].J Gen Virol，2017，98（11）：2786-2798.

[10]Li XL，Zhou J，Chen ZR，et al.P53 mutations in colorectal cancer - molecular pathogenesis and pharmacological reactivation[J].World J Gastroenterol，2015，21（1）：84-93.

[11]Wang J，Wang Y，Zhang X，et al.Gut Microbial Dysbiosis Is Associated with Altered Hepatic Functions and Serum Metabolites in Chronic Hepatitis B Patients[J].Front Microbiol，2017（8）：2222.

[12]Chassaing B，Etienne-Mesmin L，Gewirtz AT.Microbiota-liver axis in hepatic disease[J].Hepatology，2014，59（1）：328-339.

[13]Keku TO，Mccoy AN，Azcarate-Peril AM.Fusobacterium spp. and colorectal cancer： cause or consequence？[J].Trends Microbiol，2013，21（10）：506-508.

收稿日期：2018-11-15;修回日期：2018-12-6

編輯/成森