胰激肽原酶聯合纈沙坦對糖尿病腎病Ⅳ期患者的臨床療效研究

李雪俠　王鋒　陳剛　陳芳　李金民　蔣萌　周玉　張明　徐春榮

【摘要】 目的 觀察胰激肽原酶聯合纈沙坦對糖尿病腎病（DN）Ⅳ期的療效。方法 110例DNⅣ期患者， 隨機分為對照組（54例， 采用纈沙坦治療）與聯合組（56例， 采用胰激肽原酶聯合纈沙坦治療）。觀察并比較兩組患者治療前后體重、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖[糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）]、血脂[總膽固醇（CHOL）、甘油三脂（TG）]水平及腎功能指標[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血清胱抑素C（Cys-C）、尿白蛋白排泄率（UAER）、腎小球濾過率（GFR）、尿β2微球蛋白（β2-MG）]水平。結果 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。結論 纈沙坦與胰激肽原酶聯用比單用纈沙坦具有更好的降血壓、降蛋白尿及保護腎功能的作用， 適用于DNⅣ期患者。

【關鍵詞】 胰激肽原酶;纈沙坦;糖尿病腎病Ⅳ期;臨床療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.053

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy， DN）是糖尿病常見的微血管并發癥， 是糖尿病致死的主要原因[1]。當糖尿病患者出現持續大量蛋白尿， UAER>200 ?g/min或24 h尿蛋白定量>0.5 g并伴有GFR下降時， 可診斷為DNⅣ期。目前對于DNⅣ期的治療尚缺乏有效的措施及理想的藥物， 臨床上以控制血糖、血壓為基礎， 采取降蛋白尿、改善腎臟代謝等對癥治療， 但目前尚無特效治療方式能逆轉DN所引起的腎功能損害[2]， 因此， 尋找治療DNⅣ期的有效藥物具有重要臨床意義。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑， 是目前臨床治療DN的一線用藥。胰激肽原酶可將激肽原降解生成激肽， 從而擴張毛細血管， 改善微循環， 已證實對早期DN有治療效果[3]。有研究表明聯合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和胰激肽原酶對糖尿病的腎損傷具有協同保護作用[4， 5]， 提示胰激肽原酶聯合纈沙坦可能比單用纈沙坦具有更好的腎臟保護效果。因此， 本研究將聯合應用胰激肽原酶與纈沙坦， 觀察其對DNⅣ期患者血糖、血壓、腎功能指標及尿β2-MG水平的影響， 評估聯合用藥對DNⅣ期的療效， 為DNⅣ期的治療提供臨床依據， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2017年7月～2018年6月收治的DNⅣ期患者110例， 其中男56例， 女54例;年齡36～80歲， 平均年齡（61.4±8.8）歲;平均病程（9.5±5.1）年。將患者隨機分為對照組（54例）與聯合組（56例）。對照組患者中男30例， 女24例;平均年齡（61.6±8.0）歲。聯合組患者中男26例， 女30例;平均年齡（60.9±8.2）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者接受糖尿病飲食、運動指導等常規治療， 對照組在常規治療基礎上采用纈沙坦治療， 聯合組在常規治療基礎上采用胰激肽原酶聯合纈沙坦治療。對照組口服纈沙坦， 40 mg/次， 1次/d。聯合組纈沙坦用法與對照組相同， 同時口服胰激肽原酶腸溶片（常州千紅生化制藥股份有限公司， 國藥準字H20067914）， 240 U/次， 3次/d。兩組患者均治療6個月。

1. 3 觀察指標 觀察并比較兩組患者治療前后體重、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖（HbA1c、FPG、2 h PG）、血脂（CHOL、TG）水平及腎功能指標（BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG）水平。

1. 4 統計學方法 采用Graphpad Prism 5.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者治療前后體重、血壓、血糖、血脂比較 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前后腎功能指標水平比較 治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）mg/L、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

DN是2型糖尿病的嚴重并發癥， 蛋白尿的出現提示2型糖尿病進展為DN。尿蛋白升高與DN的發生發展密切相關[6]， 一旦DN從微量蛋白尿期進入持續蛋白尿期（即Ⅳ期DN）， 疾病的進展將加速， 且難以控制， 最終發展為終未期腎病， 出現腎功能衰竭。因此， 如何降低尿蛋白的排泄， 同時減輕腎臟損傷、延緩腎臟病變進程， 是目前治療DNⅣ期的關鍵。

在DN的發生發展過程中， 組織局部的腎素-血管緊張素系統活性增加， 導致腎小球毛細血管阻力增加， 進而導致微循環內壓升高， 內皮細胞功能受損， 血管通透性增高， 大量血漿白蛋白濾過到細胞間質。纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑， 能阻斷腎素-血管緊張素系統， 改善腎小球血流動力學情況， 降低尿白蛋白的排泄量[7]。胰激肽原酶是一種蛋白水解酶， 可水解激肽原為激肽， 從而擴張血管， 故可增加腎血流量， 有助于腎毛細血管正常功能的恢復， 減少尿蛋白的滲漏。因此， 纈沙坦和胰激肽原酶均可擴張腎毛細血管， 降低腎小球毛細血管壓力而減少尿白蛋白的排出， 兩者同時應用可產生協同效應。另外， 纈沙坦和胰激肽原酶都可抑制腎基質系膜細胞增生， 抑制組織間質纖維化， 聯合用藥可充分發揮其對腎臟的保護效果[8]。

本研究結果顯示， 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。說明纈沙坦聯合胰激肽原酶能有效降低尿蛋白排泄， 減輕腎臟損傷， 其對DNⅣ期的治療效果好于單獨應用纈沙坦。

綜上所述， 纈沙坦聯合胰激肽原酶能顯著降低DN患者血壓、血脂等各項指標水平， 有效減少尿蛋白排出， 保護腎臟功能， 對Ⅳ期DN的治療效果優于單獨應用纈沙坦， 值得臨床推廣。

參考文獻

[1] Stanton， Robert C. Clinical Challenges in Diagnosis and Management of Diabetic Kidney Disease. American Journal of Kidney Diseases， 2014， 63（2）：S3-S21.

[2] Yuan G， Deng J， Wang T， et al. Tissue kallikrein reverses insulin resistance and attenuates nephropathy in diabetic rats by activation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B and adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase signaling pathways. Endocrinology， 2007， 148（5）：2016.

[3] 張飛娟， 陳晨， 馮淑芝， 等. 胰激肽原酶對糖尿病腎病患者腎功能及血流動力學的影響. 山東醫藥， 2016， 56（6）：73-75.

[4] 王國洪， 任漢強， 王芳. 纈沙坦聯合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察. 中國糖尿病雜志， 2011， 19（8）：585-587.

[5] 吳婷婷， 張陽敏， 汪寅. 胰激肽原酶聯合纈沙坦對早期糖尿病腎病患者血液流變學、凝血功能及腎間質纖維化的影響. 廣西醫科大學學報， 2017， 34（12）：1752-1755.

[6] Nicholls K. Protein restriction to prevent the progression of diabetic nephropathy. Nephrology， 2015， 11（s1）：S100-S104.

[7] Yee J. Diabetic Kidney Disease： An ACEI （or an ARB） in the Hole. Advances in Chronic Kidney Disease， 2014， 21（3）：251-255.

[8] 張波. 氯沙坦與胰激肽原酶聯合治療早期糖尿病腎病療效觀察. 中國中西醫結合腎病雜志， 2006， 7（1）：20-22.