脊髓小腦性共濟失調2型1家系報道

王靖靖，趙冰潔，郭嬌嬌，張 碩，朱 輝

(吉林大學白求恩第一醫院二部 神經內科，吉林 長春130021)

脊髓小腦性共濟失調(SCAs)是一類大多數呈常染色體顯性遺傳的神經系統退行性疾病，為單基因遺傳，具有高度臨床和遺傳異質性[1]。目前有28個基因位點已被定位，其中SCAs亞型中已經被克隆的致病基因有18個[2，3]，主要臨床表現為平衡及協調能力的進行性惡化。SCAs的發病與種族和國家有關。現將我科收治的脊髓小腦性共濟失調2型1家系報道如下。

1 臨床資料

先證者(III 12)女，27歲，因“進行性走路不穩伴言語不清1年半”于2017年12月收治入院，患者于1年半前無明顯誘因出現走路不穩，自感雙下肢無力、沉重，上樓梯費力，伴有言語不清，表現為發音困難，主要為節奏變化。未給予系統治療，癥狀逐漸加重，出現走路搖晃，不能走直線，協調動作差，偶有視物雙影，現為求進一步診治入住我科。病程中無眩暈、無耳鳴、無靜止性震顫，飲食尚可，大小便尚可。既往身體健康，無傳染病史，無食物及藥物過敏史，無外傷史，無吸煙飲酒史，否認近親婚配。父親身體健康，其母、舅舅與弟弟有類似行走不穩病史，其母于42歲發病，病情逐漸加重，出現不能自理，后臥床，現已去世。其舅舅于37歲發病，現不能獨立行走，目前尚存。其弟弟現24歲于2017年6月份發病。圖1為其家系圖譜。查體：血壓132/70 mmHg，心率68次/分，神清，言語含混，分節樣語言，向右注視時可見慢眼動，余顱神經檢查正常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射減弱，感覺檢查未見異常，雙上肢指鼻試驗穩準，雙下肢跟膝脛試驗欠穩準，昂白氏征陽性。相關檢查及化驗：血尿常規、肝腎功能、葉酸、維生素B12，腫瘤標志物結果正常，梅毒抗體及HIV抗體陰性。頭顱磁共振示：未見明顯異常。消化系彩超：肝膽胰脾未見異常。ATXN2基因檢測結果：CAG重復次數超過正常范圍，為41次，符合SCA2致病特征(表1、圖2所示)。其弟ATXN2基因檢測結果：CAG重復次數為40次(表2、圖3所示)

圖1 家系圖譜

圖2 先證者SCA2毛細血管電泳檢測結果，正常數目為19(粗箭頭所示)，異常數目為41(細箭頭所示)

圖3 先證者其弟SCA2毛細血管電泳檢測結果，正常數目為20(粗箭頭所示)，異常數目為40(細箭頭所示)

亞型致病基因致病重復次數DNA長度(bp)CAG重復計算公式CAG重復次數SCA2ATAXIN233-77189 254(DNA長度-131)/319 41

表2 先證者其弟基因檢測試驗數據

2 討論

近年來大部分SCAs亞型有了明確的基因定位和克隆，共有40種基因型，脊髓小腦性共濟失調2型(SCA2)約占全部SCAs 15%[4]，是SCAs的最常見類型之一，在古巴、德國、意大利等國常見，江泓等研究結果顯示SCA2在我國120個SCAs家系中約占6.7%[5]。目前SCA2的致病基因ATXIN2已被定位和克隆，定位在12q23-24，突變基因ATXN2的(CAG)n重復序列異常擴增導致編碼的Poly Q(polglutamine，多聚谷氨酰氨)異常延伸擴展而產生致病蛋白，形成胞質內容物產生毒性，損傷神經細胞和神經膠質細胞，導致一系列臨床癥狀產生。

SCA2的典型表現為進行性小腦綜合征、周圍神經病和錐體束癥狀及認知障礙。其他癥狀如腱反射減弱、早期眼慢掃視運動、肌陣攣以及嚴重的運動性/姿勢性震顫也是診斷SCA2的臨床癥狀的依據[6]。該先證者除了有典型的共濟失調、小腦性構音障礙等常見的臨床表現外，還有眼球慢掃視運動及腱反射減弱，更進一步提示SCA2的診斷。

SCA2 型以橄欖體腦橋小腦萎縮為病理學特征[7]，其病理損害主要是小腦浦肯野氏細胞缺失、腦干以及脊髓神經纖維脫髓鞘改變[8]，因此在影像學的表現也是以上述部位的腦萎縮為主。研究顯示，SCA2型患者的MRI表現中腦萎縮的嚴重程度與臨床表現的嚴重程度一致，且與病程有關。該先證者發病時間較短，病情較輕，MRI上尚無相關表現。因此，SCA2型患者的影像學表現對于該病的診斷、病情和病程的估計有一定的輔助作用。

SCAs各亞型的臨床表現相似，僅依靠臨床表現及影像學表現進行分型及確診非常困難。基因檢測是診斷此病的唯一金標準，ATXN2基因的CAG重復序列存在多態核苷酸重復次數檢測分析，CAG三核苷酸在SCA2亞型中的正常重復次數為12-28次，其中以22次最為常見[9]。這與荊鳳等[7]報道的結果一致，當其重復次數>32次時即考慮為異常擴增，本家系已完善基因檢測結果顯示CAG的重復次數均>32次，符合SCA2的基因突變特征。此型患者存在遺傳早現現象[10]，先證者27歲發病，其母42歲發病，其舅37歲發病，其弟24歲發病，符合遺傳早現的特點，此現象與CAG的重復次數有關，即CAG的重復次數越多，發病年齡越小，病情越重[11]。正常人群中CAG重復通常是穩定遺傳的，而擴展序列則是不穩定的，隨著世代傳遞時，其長度會異常增加，導致遺傳早現現象的發生。

結合患者臨床表現及家族史，雖此患者影像學無相關表現，但根據基因檢測結果，仍應診斷為SCA2型。治療上給予改善腦循環及細胞代謝、營養神經及對癥治療，輔以針灸、理療治療。出院后隨訪6個月，患者走路不穩、言語不清癥狀與住院時相比無明顯加重。

SCA2目前尚無根治方法，其臨床治療以經驗性對癥治療為主，輔以物理及康復治療，主要目的是減輕患者癥狀，延緩疾病惡化速度，提高患者生存質量。近幾年提出神經干細胞移植可用于治療SCAs，但目前仍處于臨床試驗階段，長期的療效及安全性還有待進一步觀察。