多發性骨髓瘤誤診為淋巴瘤1例

張 偉，張 奇，吳曉龍，張瑞鋒，劉林林

(吉林大學第二醫院 放療科，吉林 長春130041)

1 病例資料

男，60歲。因右下肢疼痛就診于我院。患者緣于2年前無意間發現前胸壁腫物，質硬，無壓痛，局部皮溫不高，呈進行性增大。胸部CT檢查示胸骨前方偏左約3、4肋軟骨水平見軟組織密度影，界線尚清。遂于我院行前胸壁腫物切除術，術后病理：(胸壁)淋巴造血系統惡性腫瘤，考慮為彌漫大B細胞淋巴瘤，伴漿細胞樣分化，浸潤橫紋肌(圖1)。免疫組化染色結果：CK(AE1/AE3)(-)、CD38(+)、CD138(-)、EMA(-)、CD79a(-)、Ki67(陽性率60%)、CD20(-)、CD3(-)、CD99(-/+)、MUM1(+)、LCA(+)、MPO(-)、CD34(-)、Vimentin(+)、PAX-5(-)、Bob1(+)、Oct2(+)、EBER(-)、CD30(散在+)、CD2(部分+)、CD4(+)、CD7(-)。術后患者未行化療，于我科行胸壁放射治療，靶區劑量50Gy。1年4個月前患者再次出現胸壁腫物，于我院行左胸壁腫物切除術，術后病理：(左胸壁)惡性淋巴造血來源腫瘤，該腫瘤為復發腫瘤，形態和上次一樣，符合B細胞來源非霍奇金淋巴瘤，伴有漿細胞分化，肋骨及橫紋肌均見有侵犯(圖2)。免疫組化染色結果:CD20(-)、CD79a(-)、CD38(+)、CD138(-)、MUM1(+)、CD3(-)、Ki67(陽性率40%)、CD43(-)、EMA(散在弱+)、CD30(+)、ALK(-)。術后患者于外院行6周期CHOP方案化療，期間患者出現右下肢不適，未及時診治。5個月前患者因上顎腫物于外院行手術切除，術后病理提示骨外漿細胞瘤。患者于北京某醫院行來那度胺+順鉑+依托泊苷+地塞米松方案化療2周期，治療期間患者右下肢疼痛，逐漸加重。現患者為行進一步診治入院。病程中患者飲食睡眠尚可，二便正常，右下肢活動時疼痛，休息時緩解。否認高血壓、冠心病、糖尿病病史；否認肝炎、結核等傳染病病史；否認食物、藥物過敏史；否認家族遺傳性疾病史。查體：體溫36.7℃，脈搏80次/分，呼吸16次/分，血壓124/70 mmHg。無貧血貌，全身淺表淋巴結未觸及腫大。前胸壁可見長約7 cm術痕，愈合良好。心肺無異常，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，右下肢叩擊痛。入院后行膝關節MRI示右股骨遠端及脛骨、髕骨多發異常信號，考慮腫瘤轉移所致(圖3)。全身骨掃描檢查示：左側部分肋骨放射性分布不均，結合病史，考慮術后改變；右股骨遠端及右側膝關節、右側脛骨中上段異常放射性濃聚影，考慮骨破壞可能。經血液科醫師會診，完善相關檢查，血常規示：白細胞總數2.6×109/L，中性粒細胞計數1.5×109/L，紅細胞計數4.05×1012/L，血紅蛋白含量135 g/L，血小板計數182.0×109/L；查血生化：谷丙轉氨酶23 U/L，谷草轉氨酶21 U/L，總蛋白71.8 g/L，白蛋白45.3 g/L，肌酐85.0 μmol/L，尿素氮5.14 mmol/L，β2微球蛋白2.35 μg/ml；IgG 938 mg/dL，IgA 141 mg/dL，IgM 64.2 mg/dL，IgD 2.17 g/L；血清κ輕鏈801 mg/dL，血清λ輕鏈528 mg/dL，尿κ輕鏈<1.85 mg/dL，尿λ輕鏈260 mg/dL；末梢血涂片、凝血及D-2聚體、尿常規、糞常規均未見異常。提檢骨髓穿刺(髂骨)及血尿免疫固定電泳檢查，骨髓涂片示：骨髓增生活躍，粒紅比例減低，粒系各階段細胞可見，以偏成熟階段粒細胞為主；紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主；漿細胞散在可見；巨核細胞不少，以分葉核為主；網狀纖維染色(MF-0級)。骨髓流式細胞術分析及骨髓液染色體核型分析均未見異常。血尿免疫固定電泳檢查示：IgD-LAM型M蛋白血癥，尿本周蛋白陽性。結合患者病史及輔助檢查，明確診斷為伴髓外病變的多發性骨髓瘤(IgDλ型，DS III A期，ISS I期)。患者轉入血液科行5周期PAD方案化療(硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松)及抗骨轉移治療，疼痛明顯緩解。繼續給予9周期PCD方案化療(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)，患者病情持續穩定。

2 討論

多發性骨髓瘤(MM)首發臨床表現復雜多樣，初診誤診為其他疾病在國內外文獻中屢有報道。曾敏等[1]對誤診疾病數據庫的回顧性研究發現，MM誤診疾病多達131種，涉及16個系統或專科，常見誤診疾病包括骨質疏松癥、腎炎、腎功能不全等。本例患者首發癥狀為胸壁腫物，術后病理提示彌漫大B細胞淋巴瘤伴漿細胞分化，8個月后患者胸壁腫物復發。患者接受CHOP方案化療后出現上顎腫物，術后病理提示骨外漿細胞瘤，5個月后出現骨質破壞，進一步檢查發現患者血液及尿液中含有異常免疫球蛋白，最終明確診斷為IgDλ型MM。分析其誤診原因主要包括以下幾個方面：①臨床上以EMD為首發癥狀的MM少見，來自我國的一項單中心回顧性研究發現，有4.8%的MM患者在診斷時即伴有EMD[2]。目前國內外報道的MM髓外浸潤部位涉及皮膚、肌肉軟組織、淋巴結、睪丸、胸膜等多個組織或器官[3，4]，且MM起病隱匿、臨床表現缺乏特異性，對于因EMD就診的患者，臨床醫生往往不會首先考慮MM，極易造成誤診。②本例患者髓外浸潤性漿細胞病理特殊，形態學上與淋巴瘤細胞難以區分，需要靠免疫組織化學進一步鑒別診斷。多數惡性腫瘤性漿細胞分化良好，在形態學上與成熟漿細胞相似，易于辨別[5]。然而，文獻報道有少數漿細胞瘤患者腫瘤性漿細胞分化較差，在形態學不具備典型漿細胞特點，極易與B細胞淋巴瘤伴漿細胞分化相混淆[6]。本例患者先后兩次出現胸壁腫物，病理標本鏡下可見胞核較大且大小一致、核仁明顯的不典型漿細胞，形態學上似B細胞淋巴瘤，病理醫師忽視了免疫組化的鑒別診斷價值，誤診為伴漿細胞分化的彌漫大B細胞淋巴瘤。絕大多數彌漫大B細胞淋巴瘤表達CD20及CD79a等B淋巴細胞標記[6]，而CD38及CD138是MM漿細胞特異性標記物，且CD38特異性似乎更高[7]。本例MM患者兩次病理結果均不表達常規B細胞標記CD20及CD79a，沒有充分的證據支持彌漫大B細胞淋巴瘤的診斷。雖然CD138陰性，但CD38表達陽性提示漿細胞來源惡性腫瘤。該例患者骨髓穿刺未見異常克隆性漿細胞，考慮為病灶局限性分布；染色體核型分析未見異常，但患者全身多發骨質破壞及異常IgD免疫球蛋白等均支持IgD型MM診斷。③臨床醫生對患者病史缺乏足夠的思考，未及時行全面細致的檢查發現誤診。患者初次胸壁腫物病理提示彌漫大B細胞淋巴瘤，臨床醫生未補充骨髓穿刺活檢及PET/CT等檢查輔助診斷。患者上顎腫物與胸壁腫物病理類型不同，臨床醫生滿足于現有診斷，未深入行血液系統相關檢查查明原因。

圖1 多發性骨髓瘤患者胸壁腫物首次切除術后病理檢查示：腫瘤細胞在形態學上與淋巴造血系統惡性腫瘤難以區分(HE×100)；圖2 多發性骨髓瘤患者胸壁腫物復發術后病理檢查示：腫瘤細胞形態和首次病理結果一致，與淋巴造血系統惡性腫瘤難以區分(2a：HE×100，2b：HE×200)；圖3 多發性骨髓瘤患者膝關節MRI檢查示：右股骨遠端及脛骨、髕骨多發異常信號，考慮腫瘤轉移所致。

通過對本例MM患者診治經過的分析，我們對如何在臨床上減少或避免疾病誤診有了深刻的認識。一方面，病理科醫生應充分認識到免疫組化在病理診斷中的價值，結合細胞形態學及免疫組化結果鑒別診斷。另一方面，臨床醫生應養成批判的臨床思維，即使病理診斷是多數疾病診斷的金標準，在疾病診斷過程中也應綜合分析，補充并完善相關檢查檢驗以輔助診斷，減少誤診誤治。