術后肌松作用殘余的臨床研究進展

李慶蘭 王輝

【關鍵詞】 肌肉松弛藥;術后肌松作用殘余;影響因素

Research progress on clinical studies of postoperative residual neuromuscular blockade Li Qinglan， Wang Hui. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150081，China

Corresponding author， Wang Hui， E-mail： fclwh@ 126. com

【Abstract】 Currently， neuromuscular blocking drugs have been widely applied in clinical practice. Postoperative residual neuromuscular blockade （RNMB） often occurs. The incidence of RNMB is affected by multiple factors including the patient factors， surgical factors， drug factors， anesthesia method and monitoring conditions， etc. In this article， the research progress on the incidence， influencing factors， harm and accurate evaluation of RNMB in recent years were summarized， aiming to provide reference for the understanding and evaluation of RNMB and enhance the safety of use of neuromuscular blocking drugs.

【Key words】 Neuromuscular blocking drug;Postoperative residual neuromuscular blockage;

Influencing factor

肌肉松弛藥（肌松藥）的應用非常廣泛，應用肌松藥后可能導致肌松作用殘余。目前拇內收肌四個成串刺激（TOF）比值< 0.9被認為存在肌松作用殘余。肌松作用殘余的發生受多因素影響，可引起多種不良呼吸事件，延長住院時間，甚至增加患者術后病死率。本文將對肌松作用殘余的發生率、影響因素、危害以及如何準確評估作一綜述。

一、麻醉醫師對肌松作用殘余的認識

Naguib等（2010年）的一項對歐美麻醉醫師的調查顯示，19.3%的歐洲麻醉醫師和9.4%的美國麻醉醫師從未使用神經肌肉監測儀，僅34.2%的美國麻醉醫師和18%的歐洲麻醉醫師在臨床工作中會使用肌松藥拮抗劑，此項調查中大多數受訪的麻醉醫師認為，傳統神經刺激器和定量神經肌肉監測器都不應成為最低監測標準的一部分。Videira等（2011年）對108名麻醉醫師進行調查后總結出拮抗肌松藥的臨床應用決策主要基于麻醉醫師對于肌松藥的常規藥代動力學預測和對呼吸模式是否有充分的定性判斷。對于肌松作用殘余發生率的認識不足及缺乏對肌松作用殘余的準確評估必須引起重視。

二、肌松作用殘余的發生率

Murphy等（2010年）對15項臨床研究作出總結，提出應用不同的診斷標準評估肌松作用殘余的發生率差異大，在拔管時、轉運途中、入麻醉后監測治療室（PACU）等不同時間點進行評估時肌松作用殘余的發生率也存在較大差異。Debaene等（2003年）的研究顯示給予單次插管劑量的維庫溴銨、羅庫溴銨或阿曲庫銨2 h之后不予逆轉，仍有37%的患者TOF比值< 0.9。加拿大的一項臨床研究顯示，即便使用定量神經肌肉監測和新斯的明逆轉，氣管拔管時肌松作用殘余的發生率仍達63.5%，到達PACU時為56.5%[1]。Kotake等[2]的研究顯示，當不使用神經肌肉監測儀時，即使給予Sugammadex逆轉羅庫溴銨的肌松作用，氣管拔管后TOF比值<0.9的風險仍高達9.4%。因此肌松作用殘余的發生率較高，不同監測時間點發生率不一，且其自然恢復過程漫長，定量神經肌肉監測和藥物逆轉對于降低肌松作用殘余發生率均有重要作用。

三、影響肌松作用殘余的因素

1. 年 齡

衰老進程中，由于老年人神經肌肉接頭的老化，脂肪組織增加，非脂肪組織及體液總量減少導致藥物分布容積的變化，肝腎功能的改變導致藥物代謝和排泄的變化，這些因素均延長了大部分肌松藥對老年患者的作用時間。一項對150例老年患者和150例年輕患者的前瞻性研究顯示，2組患者術后殘余神經肌肉阻滯的發生率均較高，但老年患者的發生率更高（58%vs. 30%），并伴有更頻繁的低氧血癥、更多的術后肺部并發癥以及更長的住院時間[3]。Cedborg等[4]的研究顯示，部分神經肌肉阻滯使得吞咽和呼吸協調性良好的健康老年人吞咽功能障礙的發生率增加1倍以上，食管上段括約肌張力降低，即使在TOF比值恢復至0.9時這些改變均未恢復。老年患者肌松藥作用時間的延長危害嚴重，臨床工作者應更加謹慎以降低肌松作用殘余的發生率。

與成人相比，小兒神經肌肉阻滯后的自主恢復更快。但周加倩（2009年）提出，在小兒和成人患者術后TOF比值均自發恢復至0.55時，應用新斯的明拮抗維庫溴銨肌松作用殘余的效果無差異。由于小兒呼吸道的特殊性，其肌松作用殘余的逆轉更應引起重視，張紅雷等[5]的研究證實兒童鼾癥手術后新斯的明聯合氟馬西尼逆轉可縮短恢復清醒的時間和拔管時間。因此，在臨床工作中，即使小兒神經肌肉阻滯后自主恢復更快，仍應重視肌松作用殘余，合理進行拮抗。

2. 肌松藥種類及給藥方式

肌松作用殘余發生率受肌松藥作用時長的影響，應用長時效肌松藥更易發生肌松作用殘余。Murphy等（2003年）對接受泮庫溴銨或羅庫溴銨的患者進行研究，結果顯示泮庫溴銨組自發恢復神經肌肉功能所需的時間顯著長于羅庫溴銨組，術后早期肌肉無力的體征和癥狀也增多。Jellish等（2000年）在研究了單次或持續輸注羅庫溴銨或順式阿曲庫銨的肌松恢復特點后提出，順式阿曲庫銨組TOF比值恢復至0.75的時間與給藥方式無關，而羅庫溴銨采用持續輸注時恢復時間長于單次推注。李機等[6]比較了腹腔鏡手術中持續輸注與間斷靜脈滴注順式阿曲庫銨維持深度肌松時的藥效學，結果顯示2組間恢復指數、TOF比值恢復至0.7的時間和TOF比值恢復至0.9的時間無差異。但也有研究顯示，順式阿曲庫銨持續輸注組TOF比值到達0.25的時間明顯長于間斷給藥組，提示持續輸注順式阿曲庫銨也會延長肌松恢復時間[7]。在臨床工作中，麻醉醫師應盡量選擇中短效肌松藥，并根據手術需要選擇恰當的給藥方式。

3. 全身麻醉種類及麻醉藥

肌松作用殘余受全身麻醉種類的影響，與全憑靜脈麻醉相比，吸入麻醉會增強非去極化肌松藥的作用，增加肌松作用殘余的發生率。早在1998年就有學者提出，應用地氟烷、七氟烷或異氟烷進行吸入麻醉與全憑靜脈麻醉相比，吸入麻醉增強了非去極化肌松藥的作用。Mencke等（2013年）將65例患者隨機分為七氟烷組和丙泊酚組，比較2組神經肌肉阻滯的作用和恢復時間，結果顯示，七氟烷組TOF比值恢復到1.0的時間明顯長于丙泊酚組，且七氟烷組較丙泊酚組需使用新斯的明拮抗使TOF比值恢復到1.0的患者更多。Kotake等[2]的研究證實，新斯的明逆轉肌松作用殘余時，持續吸入七氟烷組比靶控輸注丙泊酚組肌松作用殘余發生率高。以上結果均顯示，相對于靜脈麻醉藥，應用吸入麻醉藥時，肌松作用殘余的發生率更高。關于麻醉性鎮痛藥對肌松作用殘余的影響，王釗等（2012年）證實預輸注芬太尼、舒芬太尼、氟比洛芬酯等不同鎮痛藥物并未對羅庫溴銨的效能及肌松恢復時間產生影響。

4. 性 別

男女的生理差異可能導致肌松藥的作用存在差異。Kaan等（2012年）在對比女性患者和男性患者肌松作用殘余發生率時提出，女性是增加術后肌松作用殘余的因素。另一項研究顯示，女性是降低術后肌肉力量和經皮脈搏血氧飽和度（SpO2）的獨立因素[8]。推斷原因可能為女性患者脂肪組織含量較多，血漿總蛋白含量較低，性別相關的肝微粒體酶活性差異等所致。鐘燕婷[9]在研究不同孕酮水平對腹腔鏡手術患者羅庫溴銨肌松效應的影響時證實，孕酮可以增強羅庫溴銨肌松作用，能夠縮短腹腔鏡手術患者羅庫溴銨的肌松起效時間，與卵泡期相比，黃體期女性患者術中羅庫溴銨肌松作用時間延長，但不同孕酮水平不影響羅庫溴銨的肌顫搐最大抑制程度。

5. 二氧化碳氣腹

有報道顯示，肺保護通氣導致呼吸性酸中毒時羅庫溴銨神經肌肉阻滯的持續時間延長[10]。另有研究者在探討氣腹壓力的變化對羅庫溴銨的作用時間是否有影響時發現，維持呼氣末二氧化碳（PETCO2）于32 ～ 35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），在不存在酸堿失衡的情況下，氣腹本身可引起門靜脈血流減少，從而導致機體對羅庫溴銨的代謝能力降低，肌松效應維持時間延長[11]。因此隨著腔鏡手術應用越來越廣，麻醉醫師更應注意氣腹本身對肌松藥代謝的影響。

6. 晝夜節律

人體生理學中的晝夜節律可導致藥物的藥代動力學和藥效學發生變化。Cheeseman等（2010年）研究了一日中不同時間對羅庫溴銨肌松作用時間的影響，提出誘導劑量和維持劑量的羅庫溴銨的作用時間均與給藥時間有關，其誘導劑量的最佳持續時間為50 min，時段為08∶00 ～ 11∶00;最短持續時間為29 min，時段為14∶00 ～ 17∶00，提示羅庫溴銨的作用時間在下午比早晨或晚上短。黃瑛等[12]在研究近日節律對阿曲庫銨肌松作用時間的影響時發現，近日節律可影響阿曲庫銨肌松作用時間，表現為20∶00 ～ 23∶00時段阿曲庫銨臨床作用時間最長，11∶00 ～ 14∶00時段最短。

7. 不同監測方法

Capron（2006年）提出當使用常規周圍神經刺激器時，臨床醫師無法可靠地排除殘留的神經肌肉阻滯，因為當TOF比值為0.4 ～ 0.9時，在主觀上難以檢測到衰減，此時僅憑主觀判斷，使得肌松作用殘余發生率增加。在幾種定量神經肌肉監測中，盡管肌機械圖被公認為是神經肌肉監測的金標準，但并無基于此種方法的監測儀被應用于臨床。目前臨床上應用的設備多數是基于肌加速度圖。通過肌加速度圖監測可以最大限度減少神經肌肉的不完全恢復，降低麻醉恢復期間不良呼吸事件發生的風險[13]。應用肌加速度圖進行監測時，恢復期間的TOF比值要參考基礎的對照TOF值，非標準化的TOF比值為0.9時并不能保證神經肌肉阻滯的充分逆轉。由于在臨床實踐中常常不能保證拇指的自由運動及手位置的不變，故Claudius等（2009年）提出給拇指一個有彈性的預負荷可以提高肌加速度圖的精確度，并且TOF比值的標準化可減少與肌機械圖的偏差。

8. 肌松拮抗

按現有肌松作用殘余診斷標準，當定量神經肌肉監測顯示TOF比值≥0.9時，不給予拮抗。因為在無神經肌肉阻滯的情況下給予新斯的明可導致TOF比值的反常降低，并損害上氣道和呼吸功能。當神經肌肉阻滯恢復后（TOF比值為1.0），新斯的明和格隆溴銨逆轉可增加上呼吸道塌陷性，并可能對患者產生呼吸道負面影響。Murphy等[14]的最新研究顯示，術畢TOF比值自主恢復到0.9或更高的患者接受膽堿酯酶抑制劑后，并未對TOF值、呼吸功能、肌力的表現或癥狀產生不良影響。因為肌松作用殘余的發生率及風險較高，即使TOF比值恢復至0.9仍然存在一定風險，因此除非定量神經肌肉監測顯示肌松完全恢復，應常規進行肌松作用殘余的逆轉。

9. 血糖升高對肌松作用殘余的影響

Ignacio等（2014年）提出2型糖尿病患者應用羅庫溴銨后肌松作用殘余的風險增高，風險增高的程度不受血糖水平的影響。與非糖尿病患者相比，即使無并發癥，糖尿病患者應用羅庫溴銨后肌松作用殘余的風險也會增加，但糖尿病患者的血糖控制差不會增加風險。張瑞英等（2016年）的研究也顯示患者糖尿病因素可輕度增強米庫氯銨肌松作用的效力，而顯著延長其起效和恢復時間。

四、肌松作用殘余的危害

Norton等[15]的一項前瞻性隊列研究顯示，存在肌松作用殘余的患者肌肉無力的表現更突出，其氣道阻塞的發生率、低氧血癥以及呼吸衰竭的發生率均增加，顯示肌松作用殘余與圍手術期不良呼吸事件有關。Bulka等[16]提出應用肌松藥會增加術后肺炎的發生率，且不進行藥物逆轉時肺炎的發生率更高。此外，肌松作用殘余還可延長患者在PACU的時間，并且與重癥監護病房的住院率增高有關[17]。TOF比值> 0.9時患者仍然存在肌肉力量顯著減弱與SpO2降低的現象，且肺功能尚未恢復到可接受水平[18-19]。綜上所述，肌松作用殘余的危害嚴重，必須引起臨床醫師的重視。

五、肌松作用殘余的準確評估

存在肌松作用殘余的患者可能有多種臨床表現，包括無法按指令5 s抬頭、手握、睜眼、伸舌，無法微笑、吞咽、說話、咳嗽、眼睛追蹤移動的物體，無法深呼吸，切牙無法咬住壓舌板。肌松作用殘余的癥狀包括完成上述試驗時自覺困難，以及視力模糊、復視、面部無力、面部麻木、全身無力。臨床上常用以上癥狀和體征評估患者全身麻醉蘇醒期肌肉力量恢復情況，但肌松作用殘余的癥狀和體征與TOF比值的關系在不同患者間有較大差異，術中神經肌肉定量監測至關重要，越來越多證據表明應用神經肌肉定量監測，TOF及單刺激誘發的肌顫搐完全恢復到用藥之前水平時，神經肌肉接頭約70%受體仍然與肌松藥結合而失活，在此神經肌肉力量恢復的交界狀態，應密切關注任何影響肌力或增強神經肌肉阻滯作用的因素，包括危重癥患者、老年患者、長時間開腹手術等[13]。Heier等（2012年）提出，通過肌加速度圖監測得到的TOF比值與臨床評估之間的關系存在性別差異。目前新開發的殘余神經肌肉阻滯預測評分可用于評估接受非去極化肌松藥術后肌松作用殘余的危險性，以識別術后肌松作用殘余風險較高的患者，當缺乏神經肌肉定量監測的條件時可使用該評分，其所含項目包括：肝功能衰竭，神經系統疾病，高劑量新斯的明進行逆轉，轉移性腫瘤，女性，末次神經肌肉阻滯劑給藥和拔管之間的短間隔時間，應用氨基甾體類神經肌肉阻滯劑，BMI超過35 kg/m2，缺乏麻醉護士和有經驗的外科醫師[20]。

六、小 結

肌松藥代謝的影響因素眾多，我們在臨床工作中必須提高對肌松作用殘余的認識，綜合考慮多種影響肌松作用殘余的因素，加強肌松監測儀的配置以指導臨床工作，準確評估肌松作用殘余的發生情況，加強麻醉恢復室的建設，提高用藥安全。

參 考 文 獻

[1] Fortier LP， McKeen D， Turner K， de Médicis é， Warriner B， Jones PM， Chaput A， Pouliot JF， Galarneau A.The RECITE study：a Canadian prospective， multicenter study of the incidence and severity of residual neuromuscular blockade. Anesth Analg， 2015 ，121（2）：366-372.

[2] Kotake Y， Ochiai R， Suzuki T， Ogawa S， Takagi S， Ozaki M， Nakatsuka I， Takeda J. Reversal with sugammadex in the absen-ce of monitoring did not preclude residual neuromuscular block.Anesth Analg， 2013 ，117（2）：345-351.

[3] Murphy GS， Szokol JW， Avram MJ， Greenberg SB， Shear TD， Vender JS， Parikh KN， Patel SS， Patel A. Residual neuromuscular block in the elderly： incidence and clinical impl-ications. Anesthesiology， 2015， 123（6）：1322-1336.

[4] Cedborg AI， Sundman E， Bodén K， Hedstr?m HW， Kuy-lenstierna R， Ekberg O， Eriksson LI. Pharyngeal function and breathing pattern during partial neuromuscular block in the elderly： effects on airway protection. Anesthesiology， 2014， 120（2）：312-325.

[5] 張紅雷，蔡寧，姚昆.新斯的明聯合氟馬西尼在兒童鼾癥全身麻醉復蘇中的應用觀察.新醫學，2018，49（11）：834-837.

[6] 李機， 張慶國， 劉中杰， 磨凱， 雷洪伊， 徐世元.腹腔鏡手術中持續輸注與間斷靜注順式阿曲庫銨維持深度肌松的藥效學比較. 臨床麻醉學雜志，2016，32（4）：321-324.

[7] 楊雪. 順式阿曲庫銨持續輸注與間斷給藥對肌松殘余作用的影響研究. 中國實用醫刊， 2017，44（22）：97-101.

[8] Zoremba M， Kornmann D， Vojnar B， Burchard R， Wiesmann T， Wulf H， Kratz T. Recovery and prediction of postoperative muscle power-is it still a problem？ BMC Anesthesiol， 2017 ，17（1）：108.

[9] 鐘燕婷. 不同孕酮水平對腹腔鏡手術患者羅庫溴銨肌松效應的影響. 廣州中醫藥大學， 2017.

[10] Taguchi S，Ono K，Hidaka H，Koyama Y.Effect of lung-protective ventilation-induced respiratory acidosis on the duration of neuromuscular blockade by rocuronium.J Anesth， 2016，30（6）：994-998.

[11] Liu Y，Cao W，Liu Y，Wang Y，Lang R，Yue Y，Wu AS.Changes in duration of action of rocuronium following decrease in hepatic blood flow during pneumoperitoneum for laparoscopic gynaecological surgery. BMC Anesthesiol，2017，17（1）：45.

[12] 黃瑛， 賀群禮， 尚游， 姚尚龍. 近日節律對阿曲庫銨肌松作用時間的影響. 中華麻醉學雜志， 2011， 31（5）：533-535.

[13] Murphy GS， Szokol JW， Avram MJ， Greenberg SB， Marymont JH， Vender JS， Gray J， Landry E， Gupta DK. Intraoperative acceleromyography monitoring reduces symptoms of muscle weakness and improves quality of recovery in the early postoperative period. Anesthesiology， 2011， 115（5）：946-954.

[14] Murphy GS， Szokol JW， Avram MJ， Greenberg SB， Shear TD， Deshur MA， Benson J， Newmark RL， Maher CE. Neostigmine administration after spontaneous recovery to a train-of-four ratio of 0.9 to 1.0： a randomized controlled trial of the effect on neuromuscular and clinical recovery. Anesthesiology， 2018， 128（1）：27-37.

[15] Norton M，Xará D，Parente D，Barbosa M，Abelha FJ. Residual neuromuscular block as a risk factor for critical respiratory events in the post anesthesia care unit. Rev Esp Anestesiol Reanim，2013，60（4）：190-196.

[16] Bulka CM，Terekhov MA，Martin BJ，Dmochowski RR，Hayes RM，Ehrenfeld JM. Nondepolarizing neuromuscular blocking agents， reversal， and risk of postoperative pneumonia. Anesthesiology，2016，125（4）：647-655.

[17] Grabitz SD，Rajaratnam N，Changani K，Thevathasan T，Teja BJ，Deng H，Eikermann M，Kelly BJ. The effects of postoperative residual neuromuscular blockade on hospital costs and intensive care unit admission： a population-based cohort study. Anesth Analg， 2019 Jan 8. doi： 10.1213/ANE.0000000000004028. [Epub ahead of print]

[18] Zoremba M，Kornmann D，Vojnar B，Burchard R，Wiesmann T，Wulf H，Kratz T. Recovery and prediction of postoperative muscle power - is it still a problem？ BMC Anesthesiol，2017，17（1）：108.

[19] Fu S，Lin W，Zhao X，Ge S，Xue Z. Quantitative relationships between pulmonary function and residual neuromuscular bloc-kade. Biomed Res Int，2018，2018：9491750.

[20] Rudolph MI， Ng PY， Deng H， Scheffenbichler FT， Grabitz SD， Wanderer JP， Houle TT， Eikermann M.Comparison of a novel clinical score to estimate the risk of REsidual neuromuscular block prediction score and the last train-of-four count docu-mented in the electronic anaesthesia record： a retrospective cohort study of electronic data on file .Eur J Anaesthesiol， 2018，35（11）：883-892.

（收稿日期：2018-11-01）

（本文編輯：洪悅民）