Costello綜合征二例并文獻復習

江轉南 劉祖霖 歐輝 侯樂樂 孟哲 張麗娜 梁立陽

【關鍵詞】 Costello綜合征;HRAS基因;身材矮小;喂養困難

Costello syndrome： a report of two cases and literature review Jiang Zhuannan， Liu Zulin， Ou Hui， Hou Lele， Meng Zhe， Zhang Lina， Liang Liyang. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Liang Liyang， E-mail： liangliy@ outlook. com

【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of Costello syndrome. ?Methods Clinical characteristics， type of gene mutation and follow-up of two cases of Costello syndrome were retrospectively analyzed. Literature review was performed in CNKI， Wanfang data and PubMed using the keywords of“Costello syndrome”or“HRAS gene” in both Chinese and English. The clinical characteristics and gene type of Costello syndrome in previous reports were summarized. ?Results The two children diagnosed with Costello syndrome presented with special signs （curly hair and thick lip）， growth retardation and heterozygous point mutation in exon 2 of HRAS gene. After the diagnosis， two children were treated with neurotrophic drug therapy， regular exercises， language rehabilitation training and individualized education， etc. The physical and intellectual abilities were improved， whereas the body height was significantly less than that of normal counterparts. The clinical characteristics of the Costello syndrome patients reported in literatures were similar to those of the two children in this paper. Special signs， feeding difficulty， short stature and mental retardation were the main clinical manifestations. Some patients presented with cardiovascular， skeletal or nervous system abnormalities，or complicated with tumor susceptibility. ?Conclusions The incidence of Costello syndrome is extremely low， which is involved with multiple systemic lesions. Special signs and HRAS gene sequencing contribute to the diagnosis of Costello syndrome.

【Key words】 Costello syndrome;HRAS gene;Short stature;Feeding difficulty

Costello綜合征是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳病，發病率極低，筆者查閱文獻，發現目前國內僅有2例報道[1-2]。為加深臨床醫師對該病的認識，現報道2例經基因測序確診的Costello綜合征患兒的臨床特征、基因變異類型、治療和隨診情況，并結合國內外相關文獻進行復習。

對象與方法

一、 2例Costello綜合征患兒的臨床資料收集

選擇2013年1月至2018年12月于中山大學孫逸仙紀念醫院就診并經基因測序確診為Costello綜合征的2例患兒，收集并分析其病史、體格檢查、輔助檢查、治療及隨訪等資料。

二、 文獻檢索

以“Costello綜合征”“科斯特洛綜合征” “Costello syndrome”或“HRAS gene”為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫及PubMed上檢索截至2018年12月的相關文獻，收集并分析檢索到的資料。

結 果

一、 2例Costello綜合征患兒的病例資料

1. Costello綜合征患兒的一般情況

病例1為女性患兒，7歲，因“生長發育遲緩7年”于2016年12月10日入我院。患兒自幼體格生長、語言及運動發育遲緩。來診時身材矮小、智力低下。出生史：第2胎，35+6周順產出生，出生時體質量3.55 kg。既往史：1歲內多次因“喂養困難、體質量不增、支氣管肺炎”就醫，1 ～ 2歲出現過3次四肢強直性抽搐。外院查甲狀腺功能正常，染色體：46，XX。家族史無特殊，父母非近親結婚，有1胞兄，20歲，父母及胞兄均身體健康。入院體格檢查：體質量16 kg，身高100 cm，

頭圍52 cm，卷發，高前額，眼距寬，低耳位，鼻梁塌，唇厚嘴大，牙齒發育不良，見圖1A。全身皮膚粗糙，指甲發育不良，掌跖部皮紋深大，左掌面及右掌背側均可見一繭，見圖1B。四肢無畸形，肌力、肌張力正常，四肢關節松弛，膝腱反射正常，未引出病理征。

病例2為男性患兒，7歲，因“生長發育遲緩7年”于2017年1月15日入我院。患兒2歲半會獨立行走及講話。身材矮小、智力低下。出生史：第1胎，37周因“胎心減慢”行剖宮產，出生時體質量3.1 kg，新生兒期有喂養困難及頑固性低血糖病史。家族史無特殊，父母非近親結婚，身體健康。入院體格檢查：體質量18 kg，身高99 cm，頭圍53 cm，膚色偏黑，以皮褶處明顯，稀少卷發，高前額，眼距寬，低耳位，唇厚嘴大，牙齒發育不良，見圖1C。掌跖部皮紋深大，見圖1D。雙側肋緣輕度外翻，脊柱、四肢關節無畸形，肌張力正常，未引出病理征。

2. Costello綜合征患兒的血液生化及激素水平

2例患兒血常規、肝腎功能、甲狀腺功能等均未見異常。生長激素激發試驗結果均顯示完全型生長激素缺乏。病例2患兒維生素D缺乏。

3. Costello綜合征患兒的影像學檢查

2例患兒的脊柱正側位X線片、腹部及泌尿系統超聲檢查均未見明顯異常。病例2患兒的心臟超聲示卵圓孔未閉;心電圖提示竇性心律顯著順鐘向轉位電軸右偏;頭顱MRI示垂體間質部見小Rathke囊腫（直徑約2 mm）。病例1患兒心電圖、腦電圖、心臟超聲及頭顱MRI均未見異常。

4. Costello綜合征患兒的基因測序

經患兒家屬同意并簽署知情同意書后，分別抽取2例患兒及其父母外周靜脈血2 ml（EDTA 抗凝），送第三方檢驗機構行醫學外顯子DNA測序（共4 811個外顯子）。通過高通量測序技術，對基因外顯子區進行測序，與參考序列進行比較，發現可能的基因突變，并驗證父母相關的基因位點。結果顯示2例患兒均存在HRAS基因第2外顯子雜合點突變：c.34G>A，導致第12位氨基酸由甘氨酸變為絲氨酸。病例1父母均不攜帶此突變，見圖2A;病例2父親不攜帶此突變，母親因已離異拒絕行基因檢測，見圖2B。

5. Costello綜合征患兒的治療與隨訪

確診后予2例患兒神經營養藥物治療，并讓其定期運動和接受語言康復訓練及個性化教育等。2例患兒運動能力和智力均有改善，但身高仍明顯落后，病例1生長曲線見圖3。

二、Costello綜合征相關文獻檢索結果

共檢索到146篇英文文獻、2篇中文文獻[1-9]。對有詳細病例資料描述的15例Costello綜合征患者的資料進行總結，見表1。

15例患者與本文2例患兒的臨床表現具有許多共同點，包括特殊面容、身材矮小、皮膚松弛、智力低下以及喂養困難。特殊面容包括頭發稀疏、卷發、額頭前凸、唇厚嘴大、耳位低等。15例患者亦存在其他相對少見的臨床表現，包括有癲癇發作、皮膚乳頭狀瘤、肌張力低下及眼球震顫等。15例中有3例死亡，其中1例死于心肌病和重度營養不良，1例死于呼吸衰竭，1例死因不詳。1例進行生長激素替代治療，身高逐漸改善。

討 論

Costello綜合征于1977年由兒科醫師Costello首次報道，屬于多系統受累的常染色體顯性遺傳病[10]。該病發病率極低，2012年日本一項國際流行病學調查結果顯示其發病率約為1/1 290 000，男女發病率相似[11]。筆者檢索文獻發現目前國內僅有2例報道。

Costello綜合征臨床特征性表現依次為：特殊面容、生長發育遲緩、喂養困難和智力低下，亦可累及心血管、骨骼、神經等各系統。有研究顯示，在胎兒期的超聲檢查中Costello綜合征胎兒可表現為頸部厚度增加、手腕尺側偏、短肱骨、短股骨及羊水明顯增多等[8]。但由于缺乏特異性，故很難于胎兒期被識別。出生體質量增加（水腫所致，非巨大兒）和頭圍大是Costello綜合征新生兒的特征[12]。本文病例1胎齡35+6周出生，體質量達3.55 kg，體質量大于該胎齡正常體質量第97百分位數。Costello綜合征患兒嬰兒期常有嚴重喂養困難，本文2例患兒均有此表現，結合表1文獻統計結果，喂養困難發生率高達50%，故臨床遇類似表現的患兒時需警惕該病可能。Costello綜合征的特殊面容和體征包括高前額、面容粗陋、頭發稀疏、卷發、內眥贅肉、鼻梁塌、厚唇大嘴，多伴有掌跖部皮紋深大、皮膚松弛、色素沉著等特征，尤以高額卷發、面容粗陋、掌跖部皮紋深大及皮膚松弛更為顯著，且國內外患者具有高度一致性，此類面容在亞洲裔兒童中更具特征性和識別度，對早期發現和診斷Costello綜合征有重要意義[13]。國外一項研究顯示，高達80%的Costello綜合征患者伴有心血管病變，主要是心肌肥厚、心律失常和先天性心臟病，大多數為輕-中度病變，發生比例分別為45%、23%和23%[14]。本文2例患兒均未發現類似心血管病變，仍需要定期監測。矮身材和智力低下也是Costello綜合征常見的表現[15]。約1/3的患者伴有腦電圖異常，其中20% ～ 50%的患者會出現癲癇發作[16]。本文中病例1患兒有抽搐發作史，腦電圖未見異常，仍需密切隨訪。Costello綜合征骨骼肌病變發生率相對較低，主要是肌張力低下、關節松弛、先天性髖關節發育不良、脊柱后側凸、手腕尺側偏斜和跟腱緊繃等，實驗室檢查可發現骨密度低和維生素D水平降低[16-17]。本文2例患兒有皮膚關節松弛，病例2維生素D水平降低。此外，Costello綜合征患者還可能存在牙齒發育異常問題，例如牙釉質缺陷[13， 18]。

文獻報道該病還可能伴發其他內分泌異常，出現青春期延遲甚至性腺發育障礙，成年期出現骨質疏松癥或骨量減少等。

HRAS基因突變是Costello綜合征重要病因，故基因測序是確診該病的唯一方法。臨床針對“特殊面容、發育遲緩及智力低下”為主訴常用的染色體核型分析及微陣列比較基因測序等無法確診該病。該病多為新生突變，散發為主。本文病例1的父母及病例2的父親均不攜帶該位點突變，未行基因檢測的母親表型正常，提示兩者均為新發突變致病的可能性大。目前報道的致病突變類型已達10余種，其中exon2：c.34G>A，p.Gly12Ser是最常見的突變類型，占80%以上，本文2例患兒均存在該突變[19-20]。該突變為錯義突變，所編碼蛋白質第12位氨基酸由甘氨酸變為絲氨酸，該突變可使RAS蛋白持續性激活，神經膠質細胞過度增殖，影響皮層的正常發育。有研究者建議對存在面容粗陋、高額卷發、掌跖部皮紋深大及皮膚松弛等對Costello綜合征有提示性表現的患者，可采用醫學外顯子測序等二代測序的方法，以提高確診率及與其他RAS通路病鑒別。

Costello綜合征無特效治療。定期隨訪及改善患者整體健康和智力發育，提高患者及其家庭的生活質量是該病的治療目的。本文2例患兒隨訪期間針對語言、運動發育遲緩進行康復訓練、口服神經營養藥物干預治療和個性化教育，患兒的運動及智力均進步，但身高生長速度明顯落后。本文2例患兒生長激素激發試驗均提示完全型生長激素缺乏，國外有研究者對部分患兒嘗試使用生長激素治療，身高生長及認知能力均獲得明顯改善，但對患兒成年最終身高的改善效果尚不明確[4，13]。

由于HRAS屬于Ras原癌基因之一，其參與腫瘤細胞的代謝過程，腫瘤易感性也是Costello綜合征的臨床特征之一，其惡性腫瘤發病率高達15%，生長激素替代治療存在增加惡性腫瘤發生發展的潛在風險。故本文中的2例患兒均未予生長激素替代治療，仍在隨訪中。Stein等（2004）建議患兒8 ～ 10歲之前每3 ～ 6個月進行1次腹部或盆腔超聲檢查篩查橫紋肌肉瘤和神經母細胞瘤，10歲以后每年進行尿常規篩查膀胱癌。

綜上所述，Costello綜合征是一種罕見的多系統受累的常染色體顯性遺傳性疾病，頭發稀疏、卷發、唇厚嘴大、喂養困難等表現有助于臨床診斷。當臨床遇到典型面容、生長發育遲緩、智力低下或（和）伴發心血管、骨骼肌或神經系統癥狀患兒，特別是有新生兒低血糖、喂養困難等病史的患者，應注意Costello綜合征的可能，必要時應完善HRAS基因檢測，確診后盡早給予干預治療和定期監測。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-12-15）

（本文編輯：洪悅民）