純合子型家族性高膽固醇血癥疾病負擔及臨床未滿足需求的研究

劉 晶 譚 君 張 蕾 林子義 蘇 文 阮錦鳳 宣建偉

（1上海盛特尼醫藥科技有限公司 上海 200033；2中山大學藥學院醫藥經濟研究所 廣州 510006）

純合子型家族性高膽固醇血癥（homozygous fam ilial hypercholesterolaemia,HoFH）屬于家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH），是由基因突變導致的嚴重的常染色體遺傳疾病[1]。HoFH患者從出生起就暴露在極高水平的低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）中，伴隨極高的心血管疾病風險。HoFH患者發生全身動脈粥樣硬化事件早、進展快，可在兒童及青少年發生心血管事件（如冠心病）。因此，充分了解HoFH疾病負擔的嚴重程度和臨床未滿足的需求顯得尤為重要，可以為醫療衛生決策者、醫務工作者和患者提供參考。

HoFH是由于基因突變導致血清低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）清除力降低或喪失，LDL-C水平升高[1]。HoFH患者從出生起LDL-C水平即異常升高，易引起動脈壁膽固醇堆積，形成粥樣斑塊。斑塊堵塞動脈管腔導致動脈破裂或缺血，引發動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD），嚴重時會發生冠心病（如心肌梗死）、卒中等心血管事件[2,3]。HoFH主要臨床表現為：（1）血清中LDL-C水平異常升高（＞13mmol/L或＞500mg/dL），為正常人的6-8倍[4]；（2）早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（如心肌梗死、卒中等）；（3）皮膚或肌腱黃色瘤；（4）脂性角膜弓[1,5]。根據荷蘭血脂監測指南（Dutch Lipid Clinic Network Criteria，DLCN）診斷標準，西方國家HoFH的患病率為1/30萬到1/16萬[5]。《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》中指出，HoFH患病率為1/100萬～3/100萬[1]，根據HoFH人群患病率和中國總人口13.9億估算，中國大約有1390～4170名HoFH患者。

1 HoFH患者的疾病負擔

HoFH患者的疾病負擔可以分為臨床負擔、患者負擔、經濟負擔和社會負擔。根據已有文獻，HoFH患者的疾病負擔主要體現在早發心血管事件帶來的負擔。

1.1 HoFH患者發生心血管疾病的風險極高，發病年齡早，易導致患者早年死亡

HoFH患者自出生起就暴露在極高的LDL-C水平中，兒童或青春期出現皮膚或肌腱多發黃色瘤，且患者極易發生動脈粥樣硬化性心血管疾病[1]。數據顯示，中國FH患者發生心血管事件的風險很高，是普通人群發生的15倍[6]，其中早發心肌梗死（男性＜55歲，女性＜60歲）的風險為普通人群的5.32倍[7]。由于HoFH患者LDL-C水平遠高于普通FH患者，推測HoFH患者發生心血管事件的風險可能更高。另有數據顯示HoFH患者發生冠心病的年齡很早，12.5歲即有發生冠心病的風險（普通人為55歲），未經治療的患者一般在20歲之前發生動脈粥樣硬化性心血管疾病，30歲之前死亡[2,5]。綜上，心血管事件的發生是HoFH患者的主要威脅。

1.2 心血管事件發生后致死或致殘率高，幸存者復發風險高

心血管事件首次發作即有很高的致死或致殘率，尤以冠心病和卒中最為嚴重。有研究顯示，冠心病首次發作有15%的患者直接死亡[8]。初發心肌梗死（冠心病的一種類型）患者2年死亡率為23.6%～35.2%，10年死亡率為52.8%～69.2%[9]。發生卒中事件后，致死或致殘率也較高。研究顯示我國住院腦卒中患者發病后1年死亡率為15.4%[9]，2年死亡率達30%[10]；5年致殘率達45%[11]。

發生心血管事件后，幸存患者復發率高，且面臨多次復發風險，復發后死亡率進一步增加。患者發生心肌梗死后，2年復發心肌梗死的風險為9.1%～14%；10年復發心肌梗死的風險為28.4%～34.8%[9]。一項納入13篇報道卒中復發累計風險研究的薈萃分析（meta-analysis）顯示[12]，首次卒中后第1年復發累計風險為11.1%，第5年為26.4%，第10年為39.2%。卒中幸存者不僅面臨復發風險，且復發次數最高可達11次[13]。另一項研究顯示，心肌梗死復發后死亡率增加27%，可達到58%～74%[14]。

1.3 發生心血管事件后，HoFH患者生命質量下降

由于HoFH患者LDL-C水平極度升高，面臨早發心血管事件的風險，患者心理負擔重，高達86%的HoFH患者會持續擔心疾病進展至冠心病發作[15]。而一旦發生諸如冠心病等心血管事件，患者生命質量明顯下降。

中國一項使用歐洲五維健康量表（European quality of life 5-dimensions，EQ-5D）測量1928名冠心病患者生命質量的研究顯示，冠心病患者的EQ-5D平均得分為0.889，低于正常人群（0.964）[16]。挪威一項采用標準博弈法的研究發現，卒中發生后患者效用值為0.61，與健康人群的效用值相比下降了1/3[17]。卒中發生后，患者生命質量下降的持續時間長，并且持續惡化。中國一項使用“簡式健康調查量表SF-36”評估第一次發生卒中后6-9個月和2年患者生命質量對比的研究[18]結果顯示：腦卒中后患者存在嚴重的軀體功能障礙、嚴重的心理、社會功能障礙以及角色功能障礙；2年后生活質量較6-9個月時明顯下降，下降最多的三個維度為情感性角色功能受限、軀體功能和活力。

1.4 心血管事件的發生給患者和社會帶來沉重的經濟負擔和社會負擔

HoFH患者因發生心血管事件后產生的直接經濟負擔沉重。研究表明，中國心血管事件的次均住院費用持續增長，2015年急性心肌梗死的次均住院費用約為2.5萬，缺血性腦卒中約為0.9萬，出血性腦卒中約為1.7萬。扣除物價因素影響后，自2004年以來，急性心肌梗死的次均住院費用年均增長速度仍有8%，缺血性腦卒中為2.7%，出血性腦卒中為6.5%[19]。

由于HoFH患者在兒童期或青少年時期發生心血管事件（如心肌梗死或心絞痛），并且未治療的患者在20-30歲之前死亡，由此產生的間接成本也不容忽視。目前沒有HoFH患者發生心血管事件后間接成本的研究。但有研究分析心血管事件發生后對患者生活和工作的影響，研究表明患者因發生心血管事件提早退休的成本占疾病相關所有成本（所有成本包括直接成本和間接成本）的42%，工作日損失成本占疾病相關所有成本的14%[20]；急性心肌梗死重返工作崗位平均需要192天，心絞痛患者需要128天[21]。發生心血管事件后，患者需要更多的非正式照看，進一步造成社會生產力損失[22]。

表1 成人、兒童FH患者的治療目標

2 HoFH疾病現有藥物治療未滿足的臨床需求

2.1 HoFH疾病治療

多個研究表明，降低LDL-C水平能夠減少動脈粥樣硬化斑塊進展和心血管事件（如心肌梗死或卒中）的發生[23-25]。薈萃分析表明每降低1mmol/L的LDL-C水平，可進一步減少21%的血管事件的風險和10%的全因死亡率[24]。使用降脂治療減少心血管事件是一個長期的過程，薈萃分析研究表明長期用藥后心血管事件風險顯著降低[24]。

2.1.1 現有治療方式

FH（包括HoFH）患者現有治療方式主要包括生活方式改變、藥物治療和其他治療[1,26]。《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》指出，診斷后應立即啟動降脂藥物治療，藥物治療降低LDL-C水平是HoFH患者的重要治療方式。

常規降脂藥物包括：（1）他汀類藥物（2）聯合治療。HoFH患者LDL-C水平極高，對他汀類藥物治療效果不好或由于藥物不良反應不能耐受高強度他汀類藥物，可以聯合使用不同類別降脂藥物。

2.1.2 指南/專家共識推薦治療目標

《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》明確了FH（包括HoFH）患者LDL-C的治療目標（見表1）。共識建議若難以達到上述目標值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%作為替代目標[1]。

2.2 HoFH疾病現有藥物治療未滿足的臨床需求

2.2.1 常規降脂藥物無法使HoFH患者LDL-C水平達到指南推薦標準

HoFH患者血清LDL-C水平異常升高，通常＞13 mmol/L（500 mg/dL），即使患者使用最有效的高強度他汀類藥物治療，絕大多數患者降LDL-C水平幅度僅為10%-25%[5]；依折麥布可在他汀類藥物基礎上額外降低LDL-C水平約10%-15%，他汀類藥物聯合依折麥布治療后總體可降低LDL-C水平約20%-40%[5,27]，聯合治療LDL-C水平降幅有限，仍不能達到指南推薦LDL-C水平降低50%的替代目標[1]。

2.2.2 中國人群使用高強度他汀類藥物易出現肌痛和丙氨酸氨基轉移酶升高不良反應

中國人群在使用高強度他汀類藥物中，肌痛和丙氨酸氨基轉移酶升高發生率遠高于歐洲人群。這些不良反應會導致患者停藥或者降低患者用藥劑量，不能持續有效降低LDL-C水平。出現這些不良反應的部分原因可能是因為中國人群和白種人藥代動力學存在差異。在相同環境下，中國人群他汀類藥物及其代謝物的血清暴露遠高于白種人，是白種人的2.3倍[28]。中國人群使用高強度他汀類藥物治療后，丙氨酸氨基轉移酶升高（大于正常上限3倍）的發生率是歐洲人群的12倍（中國人群發生率為0.24%/年，而歐洲為0.02%/年），顯著高于歐洲人群（P＜0.05）；中國人群肌痛發生率是歐洲人群的3.25倍（中國和歐洲人群分別是0.13%/年和0.04%/年），也顯著高于歐洲人群（P＜0.05）[29]。

2.3 PCSK9抑制劑給HoFH患者提供新的治療方案

常規降脂藥物不能使HoFH患者LDL-C水平降低至目標值以下，歐洲動脈粥樣硬化協會HoFH管理指南和英國HoFH管理指南除去推薦常規降脂藥物治療HoFH外，還推薦PCSK9抑制劑[5,6]。PCSK9抑制劑通過抑制循環中PCSK9蛋白與肝臟表面LDL受體結合，減少PCSK9介導的LDL受體的分解，加強其對LDL-C的清除能力，降低LDL-C的水平。依洛尤單抗是唯一用于治療HoFH患者的PCSK9抑制劑，分別于2015年7月、8月被歐盟、美國食品藥品監督管理局批準，用于治療成人或12歲以上的HoFH患者[27]。2018年7月31日，PCSK9抑制劑依洛尤單抗被中國食品藥品監督管理局批準用于治療成人或12歲以上青少年的HoFH，是中國目前批準的唯一且用于治療HoFH患者的PCSK9抑制劑。

一項為期12周的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究評估了依洛尤單抗的有效性[30]。所有患者至少接受4周穩定的降脂治療（包括他汀類藥物和依折麥布）。試驗組每4周接受一次420mg依洛尤單抗皮下注射，持續12周；對照組采用安慰劑治療。研究結果表明在使用他汀類藥物的基礎上，使用依洛尤單抗對比安慰劑治療12周能夠安全、有效、進一步降低HoFH患者31%的LDL-C水平,絕對降低2.4 mmol/L的LDL-C。另一項為期3年的多中心、開放標簽擴展研究比較依洛尤單抗在有無血漿置換分離術的情況下降LDL-C的效果[31]。非血漿置換分離組：所有患者每月接受一次420mg依洛尤單抗皮下注射，12周以后劑量可增加至每2周一次；血漿置換分離組：每兩周接受一次420mg依洛尤單抗皮下注射。研究表明無論是否使用血漿置換分離術，使用依洛尤單抗可以進一步降低23%的LDL-C水平，絕對降低1.79mmol/L的LDL-C水平。同時，這些研究均表明依洛尤單抗有良好的耐受性。

綜上，HoFH患者使用他汀類藥物治療降幅在10%-25%，使用依洛尤單抗最大可進一步降低31%LDL-C水平。在他汀類藥物的基礎上，聯合依洛尤單抗患者LDL-C降幅可以進一步接近甚至達到50%的替代目標。同時根據薈萃分析可知，每降低1mmol/L的LDL-C水平，可進一步減少21%血管事件風險和10%全因死亡率[24]。使用依洛尤單抗可以降低患者LDL-C水平接近甚至達到指南推薦的50%替代目標，同時減少患者發生心血管事件的風險。

3 總結

HoFH是一種以LDL-C水平明顯增高為特征的家族性遺傳性疾病。患者LDL-C水平持續升高會引起血管內形成斑塊，堵塞血管，進而引發心血管事件的發生。雖然HoFH患病人群較小，但是患者易早發、復發心血管事件且容易早年死亡，臨床負擔沉重。患者首次發生心血管事件后致死或致殘率高；幸存者易復發心血管事件，復發后死亡率進一步升高；并且心血管事件發生后會嚴重影響患者的生命質量。此外，心血管事件的發生給患者和社會帶來沉重的經濟負擔和社會負擔。藥物治療是HoFH的重要治療方式，常規降脂藥物治療降LDL-C幅度有限，均不能使患者LDL-C水平達到指南推薦的替代目標（LDL-C水平下降50%）。并且中國人群對高強度他汀類藥物耐受性差，易出現肌痛和肝損傷等不良反應。對于有他汀禁忌癥或他汀不耐受的HoFH患者，由于沒有強效降脂藥，LDL-C水平更加難以有效控制。患者因LDL-C水平控制不理想發生心血管事件的風險增大。故臨床上急需更為有效的降脂藥物使HoFH患者LDL-C水平獲得足夠下降，減少心血管事件的發生。

綜上所述，HoFH是一種罕見的、易導致患者早年死亡的疾病，但現有的他汀類藥物不能滿足HoFH患者的治療需求。因此，對于HoFH患者選擇強效降脂創新藥物如PCSK9抑制劑十分必要。PCSK9抑制劑依洛尤單抗可以進一步改善患者的疾病狀態并延長患者生命。依洛尤單抗在中國上市給HoFH患者帶來新的希望。