索拉非尼、沙利度胺聯合肝動脈介入化療對原發性肝癌的影響

陸可，潘萬能，張清華

（浙江中醫藥大學附屬杭州西溪醫院，浙江 杭州 310023）

原發性肝癌是目前臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，發病率和轉移率高、預后差，絕大多數患者確診時已是中晚期，嚴重影響人類的生命健康和生活質量[1-2]。目前，對于原發性肝癌治療的主要方法是手術切除、肝移植、肝動脈介入栓塞術、化療等。近年來，原發性肝癌治療常采用肝動脈化療栓塞術聯合化療藥物進行治療，以提高晚期原發性肝癌患者的臨床療效[3-4]。本研究將肝動脈介入化療聯合索拉非尼、沙利度胺用于治療原發性肝癌的治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2017年9月-2018年9月在本院接受治療的70例原發性肝癌患者為研究對象。納入標準：（1）所有患者均經病理及影像學檢查確診，符合美國肝病學會制定的《肝細胞癌診療指南》中原發性肝癌的診斷標準[5]；（2）預計生存期≥3個月。排除并發有心、肝、腎功能異常患者。70例中，男 46 例，女 24 例；年齡 30-72 歲，平均（50.7±8.3）歲；Child-Pugh分級：A級 40例，B級 30例；TNM分期：Ⅲ期48例，Ⅳ期22例。采用隨機數字表法將所有患者隨機分為兩組，一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。本研究患者知情同意得并得到醫院倫理委員會的批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 （1）化療組：予常規化療藥物治療聯合肝動脈介入化療。導管注入順鉑80～100mg，5-氟尿嘧啶 1.0g，絲裂霉素 40～60mg。 （2）聯用組：在化療組基礎上加用索拉非尼、沙利度胺治療。介入治療1周后，沙利度胺片 （常州制藥廠有限公司，50mg/片，國藥準字 H32026130）睡前頓服，起始劑量100mg/d，如無不良反應，1周后增至100mg/d；甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer Pharma AG，200mg/片，注冊證號H20160201）口服，400mg/d。連續治療12周。

1.3 觀察指標 （1）療效評價。參照RECIST實體瘤評價[6]，記錄兩組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）以及進展（PD）情況，以（CR+PR）為總有效率。（2）肝癌特異性腫瘤標志物。血清甲胎蛋白異質體 3（AFP-L3）、GP73、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC-3）表達水平。于治療前及治療后第12周采血，分離血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測。（3）腫瘤標志物。采用ELISA法檢測兩組治療前及治療后第12周的CA125和CA199水平。（4）新生血管水平。于治療前及治療后第12周采用ELISA法檢測VEGF和b-FGF水平。（5）生活質量。參照KPS評分[7]對治療前及治療后12周對軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀進行評分，每項評分范圍0～100分，分數越高生活質量越好。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對結果進行處理，計量資料以（x±s）表示，組間差異采用兩獨立樣本t檢驗進行比較，計數資料用頻率表示，采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效 聯用組學有效率較化療組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 2。

表2 兩組療效比較 [n（%）]

2.2 肝癌特異性腫瘤標志物 治療12周后，比較兩組AFP-L3、GP73及GPC-3表達水平，與治療前比較，兩組上述指標均下降，差異有統計學意義（均P＜0.05）；與化療組比較，聯用組上述指標均降低，差異有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組肝癌特異性腫瘤標志物表達水平比較（x±s）

2.3 血清腫瘤標志物 與治療前比較，兩組治療后血清腫瘤標志物CA125及CA199均顯著下降，差異有統計學意義（均P＜0.05）；治療后聯用組上述腫瘤標志物水平較化療組明顯降低，差異有統計學意義（均P＜0.05）。 詳見表 4。

表4 兩組血清腫瘤標志物水平比較（x±s，U/mL）

2.4 新生血管指標 與治療前比較，兩組治療后VEGF和b-FGF水平均顯著下降，差異有統計學意義（均P＜0.05）；治療后聯用組上述指標水平較化療組明顯降低，差異有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后新生血管指標比較（x±s，ng/L）

2.5 生活質量 兩組治療后各項生活質量評分均較治療前顯著提高，差異有統計學意義 （均P＜0.05）；治療后聯用組的軀體功能、心理功能、社會功能和共性癥狀評分較化療組明顯提高，差異有統計學意義（均P＜0.05）。 詳見表 6。

3 討論

索拉非尼是一種多激酶制劑，主要抗癌機制在于能夠抑制腫瘤新生血管生成，破壞微血管，達到抑制腫瘤生長的作用，是第一個應用于肝癌治療的分子靶向藥物。索拉非尼可抑制Raf激酶活性、血管內皮生長因子受體-2、FMS樣酪氨酸激酶3等，阻斷腫瘤新生血管形成，抑制腫瘤細胞的增殖。沙利度胺在防治腫瘤方面也具有一定的作用，其屬于谷氨酸衍生物，直接作用于腫瘤基質細胞，可能通過抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤血液供應，達到抑制腫瘤的生長；調節免疫；誘導腫瘤細胞的凋亡等[8]；另外，沙利度胺可調節機體某些細胞因子、黏附分子的表達水平；還可對機體整體細胞免疫起到改善作用，以此來提高抗腫瘤活性。在診斷方面，聯合用藥可通過降低血清腫瘤標志物水平，間接說明治療后的效果。原發性肝癌的診斷標志物有CA125、CA199。CA125主要是卵巢癌的特異性標志物，是對卵巢癌進行監測的主要指標，但研究發現在原發性肝癌患者中表達明顯升高，因此，可作為原發性肝癌的預后評價指標[9]。CA199是腫瘤合成的低聚糖腫瘤相關抗原，對結腸癌、肝癌具有一定診斷價值，聯合診斷可提高診斷的準確性[10]。VEGF是促腫瘤血管形成的重要因子，可特異性誘導腫瘤血管細胞的增殖和遷徙，加速瘤體組織的血管生長，抑制VEGF高表達可明顯提高肝動脈介入栓塞術的治療效果[11]。除此之外，GP73在肝、腎上皮細胞中具有多種作用，在急慢性肝臟疾病中表達均增高，與肝癌具有相關性；AFP-L3作為肝細胞癌特有的分子標志物，可顯著提高肝癌診斷率；GPC-3具有調控生長因子的作用，影響胞外基質、生長因子、蛋白酶等信號傳導，對細胞生長、分化、遷徙、腫瘤形成及轉移有重要作用[12]。

表6 兩組治療前后生活質量比較（x±s，分）

本研究結果顯示，治療后聯用組原發性肝癌患者的總有效率較化療組明顯提高，說明索拉非尼、沙利度胺聯合肝動脈介入化療后可明顯提高臨床療效。聯用組治療后原發性肝癌患者的血清腫瘤標志物水平及新生血管指標（VEGF、b-FGF）水平均明顯低于化療組，說明索拉非尼、沙利度胺聯合肝動脈介入化療可明顯降低新生血管的形成，減少腫瘤的轉移，同時總有效率和生活質量明顯提高。

綜上所述，索拉非尼、沙利度胺聯合肝動脈化療治療后可提高原發性肝癌患者的治療效果，改善血清腫瘤標志物和新生血管指標水平，提高生存質量。