不同劑量曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的療效研究

倪秋明 林苗 王軍 楊德業

[摘?要]?目的?觀察不同劑量曲美他嗪在冠心病心力衰竭患者中的效果。方法?選取冠心病心力衰竭的患者共240例，隨機分為對照組、常規組及大劑量組，每組各80例。其中對照組予以常規冠心病及心力衰竭的藥物，常規組在對照組基礎上加用曲美他嗪60mg/d（20毫克/次，每日3次），大劑量組在對照組基礎上加用曲美他嗪120mg/d（40毫克/次，每日3次），連續治療3個月。記錄三組治療前后的B型腦鈉肽前體（pro-brain vatriuretic peptide，pro-BNP），6分鐘步行距離（6 minute walking distance，6MWD），左心室收縮末徑（left ventricular end systolic dimension，LVESD）及左心室舒張末徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），左心室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF），每周心絞痛發作的次數，不良反應的發生率。結果?治療后三組的pro-BNP、LVESD、LVEDD、每周心絞痛發生的次數與治療前相比均降低，而LVEF值及6MWD均有增加，其中大劑量組效果更好，與常規組比較有統計學意義（P<0.05）。不良反應三組相當，無統計學意義（P>0.05）。結論?曲美他嗪在冠心病心力衰竭中療效確切，大劑量比常規組效果好，而不良反應無明顯增加。

[關鍵詞]?曲美他嗪;冠心病;心力衰竭;能量代謝

中圖分類號：R541.4;R541.6

文獻標識碼：B文章編號：1009-816X（2019）02-0177-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.023

冠心病心力衰竭是最常見的心血管疾病，冠心病終末期經常會出現心力衰竭，兩者往往合并存在，具有發病率高，死亡率高等特點[1]。曲美他嗪是一種改善心肌能量代謝的藥物，在冠心病心力衰竭中有較強的適應證，對改善心肌缺血及心功能效果顯著[2，3]。曲美他嗪臨床上常規用量為60mg/d（20mg，每日3次），而120mg/d（40mg，每日3次）劑量目前使用不多，本文旨在探討不同劑量的曲美他嗪在冠心病心力衰竭患者中的療效及安全性。

1?資料與方法1.1?一般資料：選擇我科2015年10月至2017年6月住院的冠心病心力衰竭患者240例，所有患者均行冠狀動脈造影檢查，至少有一支血管狹窄超過50%，診斷為冠心病，而心功能根據紐約心功能分級標準均在Ⅱ～Ⅲ級之間。該研究已通過我院的醫學倫理委員會批準。患者接受治療前均簽署知情同意書。其中男162例，女78例，年齡38～72歲，平均（55.24±6.32）歲，病程3～15年，平均（6.50±2.83）年，其中冠狀動脈單支病變84例（35.00%），兩支病變120例（50.00%），三支及以上病變36例（15.00%）。納入標準：（1）經冠狀動脈造影符合冠心病標準;（2）有心功能不全癥狀（紐約心功能Ⅱ-Ⅲ級），左心室射血分數（LVEF）值≤40%。排除標準：嚴重感染，瓣膜性心臟病，心功能IV級，急性心肌梗死，惡性腫瘤，肝腎功能不全及其他嚴重并發癥。隨機分為對照組、常規組和大劑量組，每組均為80例。三組患者的一般情況如性別、年齡、血脂、血糖、冠狀動脈病變及用藥情況基本一致，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2?方法：對照組給予拜阿司匹林、他汀類、利尿劑、硝酸酯類，β-受體阻滯劑，ACEI藥物等常規治療;常規組在此基礎上加用曲美他嗪片[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準字：H20055465]治療，每日3次，每次20mg，而大劑量在對照組基礎上加用曲美他嗪每日3次，每次40mg。三組均治療3個月，評定療效及安全性。觀察指標：治療前后采用B型腦鈉肽前體（pro-BNP）測定試劑包化學發光法（美國羅氏公司生產）測定三組患者的pro-BNP，使用彩色彩色超聲診斷儀（機器型號Vivid E9）測定左心室收縮末徑（LVESD）、左心室舒張末徑（LVEDD）、LVEF（采用simpson法）、6分鐘步行距離（6MWD）、記錄每月心絞痛發作的次數，并觀察三組的主要不良反應如惡心、腹瀉、便秘、頭暈的發生率。

1.3?統計學處理：采用SPSS 21.0版統計分析軟件，計量資料符合正態分布，采用（x-±s）表示;三組之間的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法。計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?三組治療前后心功能的變化：治療后pro-BNP降低，6MWD升高，每月心絞痛頻次下降，其中常規組優于對照組，大劑量組優于常規組，三組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2?三組治療前后心超各項指標的變化：治療后LVESD、LVEDD均減小，LVEF升高，常規組、大劑量組更明顯，常規組與對照組及大劑量組與常規組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3?三組不良反應的情況：三組不良反應惡心、腹瀉、便秘、頭暈的發生率相當，三組間差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3?討論

眾所周知，冠心病患者存在心肌能量代謝障礙，而目前改善心肌能量代謝的藥物尚不多，如曲美他嗪、左卡尼汀、環磷腺苷葡胺等。心肌能量主要來源于脂肪酸及葡萄糖氧化代謝，其中約60%～70%來源于脂肪酸氧化途徑，30%～40%來源于葡萄糖氧化途徑，而葡萄糖氧化是更高效能的途徑，產生同樣數量的三磷酸腺苷（ATP）脂肪酸氧化比葡萄糖要多消耗10%～15%的氧。曲美他嗪優化心肌能量代謝，通過抑制心肌細胞線粒體脂肪酸代謝的限速酶3-KAT酶（長鏈3-酮酰基輔酶A硫解酶），部分抑制低效的游離脂肪酸氧化，促進高效氧利用的葡萄糖合成更多的ATP，即通過利用同樣的氧獲得更多的能量，增強心肌的收縮功能[4]。《2010慢性穩定性冠心病管理中國共識》指出曲美他嗪在冠心病患者中能減少缺血再灌注時細胞內離子改變，從而達到優化線粒體能量代謝、保護心臟細胞的作用[5]。另外曲美他嗪還能增加心肌細胞的抗氧化能力，降低自由基的合成，阻滯細胞內的酸中毒和鈣超載，中性粒細胞浸潤減少，抑制腎上腺素及血管加壓素作用，從而起到保護心肌細胞的作用[6]。相關研究表明曲美他嗪能有效降低心絞痛發作，降低心血管事件[7]，改善心功能[8]。心力衰竭病因比較多，其中冠心病心肌缺血是心力衰竭的常見原因之一，據統計心力衰竭患者中冠心病占49.4%[9]。心肌長期缺血缺氧可導致心肌重構，心腔擴大，心肌收縮功能降低，心力衰竭進行性加重。冠心病心力衰竭首先需積極進行病因治療，改善冠狀動脈供血，其中經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及改善血流動力學藥物是增加冠狀動脈供血的重要手段，但COURAGE研究表明即使采用PCI及多種血流動力學藥物聯合治療，仍有35%的患者仍存在心肌缺血的癥狀[10]。曲美他嗪作為新型的能量代謝藥物，能改善心肌缺血缺氧，糾正心肌供血-需氧平衡，是冠心病心力衰竭患者PCI術后很好的補充。目前雖然改善心肌能量代謝的藥物如曲美他嗪、左卡尼汀在心力衰竭治療方面尚缺乏大樣本的前瞻性研究，但曲美他嗪在近幾年國內外更新的冠心病指南中得到一致推薦，建議在心力衰竭伴冠心病患者中使用[11，12]。Gabriele教授[13]研究表明曲美他嗪可有效的降低慢性心力衰竭死亡率和發病率。章雷教授等[14]關于曲美他嗪在心力衰竭患者的meta分析顯示，曲美他嗪不但能改善心力衰竭癥狀和心肌重構，而且能降低心源性再住院率。

本研究表明常規組與大劑量組均能改善心功能，使心臟左室收縮及舒張末徑減小，6分鐘步行距離增加，LVEF值提高，心絞痛發作次數減少，而大劑量曲美他嗪與常規組相比能進一步減少心絞痛的發作，改善心功能，彩色多普勒超聲檢查結果亦明顯改善。這與既往喬銳等[15]研究結果一致，即大劑量曲美他嗪能進一步增加運動耐量，改善心臟形態學及生化指標。大劑量組、常規劑量的副作用如惡心、腹瀉、便秘及頭暈與對照相比無統計學意義，證實了大劑量的曲美他嗪良好的安全性。

本研究證實了大劑量及常規劑量的曲美他嗪均能減少心絞痛的發作和改善心功能，大劑量組效果更佳，而且副作用較少，在臨床上值得進一步推廣。但該研究樣本量不大，需進一步更大樣本量的多中心的研究驗證。

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（收稿日期：2018-12-18）