阿替普酶靜脈溶栓前應(yīng)用抗血小板藥物對(duì)急性腦梗死患者療效的影響

閆丙川

漯河市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 漯河 462000

卒中目前已成為我國(guó)死亡人口中首要致死原因，其中缺血性腦卒中約占80%[1]。臨床普遍建議采用溶栓治療急性缺血性腦卒中，其中以應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓應(yīng)用最為廣泛[2-3]，但靜脈溶栓治療使腦出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加[4-6]，其中癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH) 則是最為嚴(yán)重類型，可使病情惡化、預(yù)后不良，甚至導(dǎo)致死亡[7-10]。部分急性缺血性腦卒中患者，發(fā)病前使用抗血小板藥物治療，但對(duì)于靜脈溶栓前患者是否可采用抗血小板藥物治療[11-13]，目前臨床尚無統(tǒng)一結(jié)論。本次研究以近年來本院收治的急性缺血性腦卒中患者126例作為觀察對(duì)象，對(duì)發(fā)病前抗血小板藥物的應(yīng)用對(duì)患者靜脈溶栓療效及安全性影響進(jìn)行分析，旨在為臨床治療方案的制定提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2014-12—2016-11漯河市中心醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者126例，所有患者均符合歐洲協(xié)作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECSS)所制定標(biāo)準(zhǔn)[14]，且符合中國(guó)腦血管病防治指南中靜脈溶栓適應(yīng)證。按照患者發(fā)病前是否應(yīng)用抗血小板藥物分為觀察組(發(fā)病前采用抗血小板藥物治療)和對(duì)照組(未應(yīng)用抗血小板藥物)。觀察組36例，男20例，女16例；年齡53～85(69.7±8.4)歲；NIHSS評(píng)分(15.0±5.7)分；OTT(150.9±64.8)min；其中23例發(fā)病前采用阿司匹林單藥應(yīng)用，口服劑量均100 mg/(次· d)，5例采用潘生丁(75 mg/(3次· d)聯(lián)合阿司匹林100 mg/(次· d)治療，8例采用氯吡格雷單藥治療[(75 mg/(次· d)]；抗血小板藥物應(yīng)用時(shí)間4～36(21.7±9.4)個(gè)月。對(duì)照組90例，男54例，女36例，年齡51～87(70.4± 9.6)歲，NIHSS評(píng)分(14.6±6.3)分，OTT(152.3±68.4)min。對(duì)照組患者發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)均未使用抗血小板藥物。2組一般資料無明顯差異(P>0.05)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書，本次研究已通過本院倫理委員會(huì)審批。

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時(shí)間≤6 h；(2)NIHSS評(píng)分>4分；(3)腦功能障礙持續(xù)時(shí)間≥30 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并顱內(nèi)出血者；(2)既往3個(gè)月內(nèi)存在心肌梗死或缺血性腦卒中史者；(3)發(fā)病前48 h內(nèi)存在肝素鈉應(yīng)用史者；(4)既往3個(gè)月內(nèi)存在嚴(yán)重外傷史或外科大手術(shù)史者；(5)合并其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)疾病者。

1．3 治療方法 所有患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶(UK)靜脈溶栓治療。其中66例發(fā)病時(shí)間<4.5 h患者采用rt-PA治療：取rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量≤90 mg)，初始1 min內(nèi)將總量的10%靜脈推注，之后60 min內(nèi)將余90%持續(xù)靜脈緩慢泵入。60例發(fā)病時(shí)間4.5～6.0 h患者采用UK治療：取UK 100萬(wàn)～150萬(wàn) U+0.9%生理鹽水100 mL混合后60 min內(nèi)持續(xù)靜脈緩慢泵入。

1．4 觀察指標(biāo) 采用Rankin量表(mRS)對(duì)2組發(fā)病后90 d神經(jīng)功能狀況進(jìn)行評(píng)估，其中0～1分為預(yù)后良好，2～6分為預(yù)后不良。同時(shí)對(duì)2組溶栓后90 d內(nèi)病死率、顱內(nèi)出血及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生情況進(jìn)行觀察記錄，其中癥狀性顱內(nèi)出血指溶栓36 h所出現(xiàn)顱內(nèi)出血或NIHSS評(píng)分增加幅度≥4分。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，行χ2檢驗(yàn)，采用多元Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床療效比較 2組腦卒中預(yù)后、病死率、顱內(nèi)出血發(fā)生率方面均無明顯差異(P>0.05)。見表1。

2．2 癥狀性顱內(nèi)出血影響因素分析 以癥狀性顱內(nèi)出血作為因變量，分別以溶栓前NIHSS評(píng)分、應(yīng)用抗血小板藥物和早期缺血征象作為自變量，對(duì)其進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分、早期缺血改變均是影響患者溶栓后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的高危因素(P<0.05)，而發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物則并不會(huì)使患者溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)上升(P>0.05)。見表2。

2．3 預(yù)后影響因素 以靜脈溶栓預(yù)后作為因變量，分別以發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前早期缺血改變、溶栓前血糖、溶栓前收縮壓等作為自變量，對(duì)其進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分、癥狀性顱內(nèi)出血、溶栓前早期缺血改變、溶栓前收縮壓及血糖均會(huì)對(duì)患者靜脈溶栓預(yù)后造成影響，而發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物同患者預(yù)后之間并無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表1 2組溶栓治療效果比較 [n(%)]

表2 癥狀性顱內(nèi)出血影響因素Logistic回歸分析

表3 靜脈溶栓預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著近年來我國(guó)逐步邁入老齡化社會(huì)，急性缺血性腦卒中發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[15-18]。由于急性缺血性腦卒中患者年齡普遍較高，且多合并多種心腦血管疾病[19-20]，因此在發(fā)病前部分患者存在長(zhǎng)期抗血小板藥物應(yīng)用史[21-22]。目前，靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中中的治療價(jià)值已得到廣泛肯定[23-24]。隨著注射用阿替普酶越來越廣泛的使用，溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的比率明顯下降。但有研究指出，發(fā)病前患者是否應(yīng)用抗血小板藥物可能對(duì)靜脈溶栓療效造成不良影響[25-27]。IBRAHIM 等[28]研究指出，發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物可造成急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加[29-31]。而部分研究認(rèn)為，急性缺血性腦卒中患者發(fā)病前是否采用抗血小板治療同患者靜脈溶栓預(yù)后之間并無明顯相關(guān)性[32-38]。因此，探討抗血小板藥物的應(yīng)用同急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預(yù)后之間的相關(guān)性具有十分重要的臨床意義，對(duì)于指導(dǎo)科學(xué)治療具有十分必要的價(jià)值。

本研究多元Logistic回歸分析顯示，發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物并不會(huì)造成急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)上升，對(duì)于患者靜脈溶栓預(yù)后也同樣未觀察到明顯影響(P>0.05)。本研究顯示，2組在靜脈溶栓后90 d內(nèi)其病死率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率及預(yù)后良好率均無明顯差異(P>0.05)，同既往報(bào)道結(jié)論基本一致[39-41]。研究[42-43]顯示，發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物患者在溶栓90 d后其MRS≤1分比例明顯高于未應(yīng)用抗血小板藥物者，且2組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率并無明顯差異。此現(xiàn)象可能是由于阿司匹林等抗血小板藥物的生物學(xué)效應(yīng)可達(dá)到4～6 d，可有效對(duì)溶栓后早期再栓塞進(jìn)行預(yù)防，從而避免造成患者預(yù)后不良?；诖?，本次研究認(rèn)為，急性缺血性腦卒中患者發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物并不會(huì)對(duì)靜脈溶栓預(yù)后造成不良影響，在一定程度上患者可從中受益。

此外，本次研究顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分、早期顱內(nèi)缺血改變均是影響溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，而溶栓前收縮壓/血糖、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前顱內(nèi)早期缺血改變等則是影響患者靜脈溶栓預(yù)后的重要因素，與AL-KHALED等[44]報(bào)道中的結(jié)論基本一致。XING 等[45]一項(xiàng)應(yīng)用阿替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中的調(diào)查顯示，隨著NIHSS 評(píng)分的增加，發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。高NIHSS評(píng)分往往提示溶栓效果差且預(yù)后不良[46]，而NIHSS<5時(shí)，靜脈溶栓后繼發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)很低[47-49]。WHITELEY 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至溶栓治療時(shí)間是急性腦卒中患者靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間為3.0～4.5 h者癥狀性腦出血發(fā)生率較3.0 h者明顯升高。本次研究中，盡管2組療效評(píng)估指標(biāo)并無明顯差異(P>0.05)，但觀察組顱內(nèi)出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率同對(duì)照組相比仍呈現(xiàn)出一定上升趨勢(shì)，而前者預(yù)后良好率與后者相比則存在一定下降趨勢(shì)。其原因可能同發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物者普遍存在糖尿病病史、高血壓等并發(fā)癥[51-53]，其收縮壓較未應(yīng)用抗血小板藥物者相對(duì)較高，因此同后者相比，觀察組存在更多的癥狀性顱內(nèi)出血、預(yù)后不良危險(xiǎn)因素[54]。多項(xiàng)研究中[55-57]，急性腦梗死患者的基線血壓增高是靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本觀察結(jié)果基本一致。

本研究中觀察組僅36例，樣本范圍較小，建議在今后加入大規(guī)模、多中心、隨機(jī)性對(duì)照性研究，以增強(qiáng)研究結(jié)論的可靠性。同時(shí)，本次研究中未對(duì)抗血小板藥物進(jìn)行亞組分類分析，其結(jié)論尚有待于在今后研究中進(jìn)一步深入探討。綜上所述，發(fā)病前應(yīng)用抗血小板藥物并不會(huì)對(duì)急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預(yù)后造成明顯影響，且不會(huì)引起患者溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升[54-60]，是一種較為安全、可靠的治療策略。