嬰兒期Duchenne型肌營養不良的臨床分析

趙愛玲 丁大領 李雪琴 王江濤△

1)鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院小嬰兒病區，河南 鄭州 450018 2)鄭州大學第一附屬醫院神經外科，河南 鄭州 450052

Duchenne型肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是進行性肌營養不良癥中最常見的一種臨床類型，發病率約1/3500，比Becker型肌營養不良癥發病較早，進展也相對較快。由于DMD發病率低，且在出現典型臨床癥狀之前不易被發現，尤其小嬰兒，更易造成誤診[1]。為加強對DMD的認識，降低嬰兒階段的誤診率，本文對鄭州大學附屬兒童醫院2014-06—2018-06收治的9例嬰兒期DMD的臨床資料進行分析。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取鄭州大學附屬兒童醫院小嬰兒病區2014-06—2018-06收治的9例DMD患兒，均為男性，年齡最小1個月21天，最大12個月；8例為足月順產，1例為早產兒，孕34周+6，順產。9例患兒中，6例以咳嗽為首發癥狀入院，其余3例分別以發作性抽搐、走路踮腳和豎頭不穩等為首發癥狀住院；9例患兒中2例出現肌張力減低，但牽拉、握持、吸吮等基本反射均引起，1例有腓腸肌肥大，其余患兒無肌肉萎縮。2例患兒舅舅有行走不穩、運動倒退病史，1例患兒姐姐有抽搐病史，其余均未發現異常家族史情況。見表1。

1．2 方法及隨訪 對9例Duchenne型肌營養不良癥患兒的臨床癥狀、體征、心電圖、心臟彩超、肌電圖檢查、實驗室檢查及基因檢測結果等進行回顧性分析和總結。采取電話和門診隨訪的形式調查患兒的病情進展和治療情況，患兒父母均知情同意。

2 結果

2．1 心電圖、心臟彩超及肌電圖檢查結果 9例行心電圖檢查的患兒中，3例可見ST-T改變，1例可見T波改變，余未見明顯異常。心臟彩超檢查中3例存在卵圓孔未閉，其余6例未見心臟結構與功能異常。此外2例肌張力減低的患兒肌電圖檢查顯示，1例存在肌源性損害，1例未見明顯異常，余患兒肌力正常未做肌電圖檢查。見表2。

2．2 實驗室檢查結果 9例患兒入院期間肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷丙轉氨(ALT)、谷草轉氨酶(AST)及乳酸脫氫酶(LDH)均升高，且以CK異常增高為主，CK值1571.9～33520 U/L，為正常值的7～168倍。見表2。

2．3 基因檢測結果 9例患兒入院均行基因檢測，結果均為DMD，6例存在基因缺失，以第45-53號外顯子缺失率最高，2例存在基因重復，另外1例嬰兒基因未見大片缺失，但存在C.1684 G>T改變，該變異導致編碼第562號氨基酸GLU的密碼子變為終止密碼子(P.GLU562 Ter)，從而使肽鏈合成提前終止。見表3、圖1。

表1 9例DMD患兒的臨床資料

表2 9例DMD患兒的臨床檢查和隨訪結果

表3 9例DMD患兒及父母基因檢測結果

圖1 Duchenne型肌營養不良患兒(男，1歲21天) 及其母親、姐姐基因檢測圖譜顯示48-52號外顯子缺失變異(箭頭所示) A：患兒；B：患兒母親；C：患兒姐姐Figure 1 Duchenne muscular dystrophy (male，1 year 21 days) and his mother，sister genetic test map showing exon 48-52 deletion variation (arrow) A：Children；B：Children's mother；C：Children's sister

2．4 隨訪結果 隨訪的9例DMD患兒中2例失訪，2例出現運動發育落后，1例出現語言發育落后，其余4例無明顯異常表現。

3 討論

Duchenne型肌營養不良為X連鎖隱性遺傳病，是由于dystrophin基因部分區域缺失、重復或突變所致，女性攜帶，男性發病。DMD起病較隱匿，多發病于3～5歲的兒童，常表現為進行性加重的肌無力、肌萎縮及站立困難，走路緩慢并左右搖擺，典型的“鴨步”步態及Gower征陽性，此為DMD特征性表現，病情進展快，是各種亞型肌營養不良中病情最重的一種。部分患兒還可表現為“翼狀肩”及肌肉假性肥大，以三角肌和腓腸肌最常見，多數在10～12歲出現站立或行走困難[2-3]。本研究中大部分嬰兒以咳嗽為首發癥狀，2例肌張力減低，但牽拉、握持、吸吮等基本反射均引起，1例有腓腸肌肥大，其余患兒無肌肉萎縮。可能由于嬰兒期運動發育尚未成熟，且起病隱匿，發病晚，早期很少有臨床癥狀，導致嬰兒期診斷率較低，易錯過最佳治療時機。

DMD發病的具體機制仍不十分清楚，可能與dystrophin基因的部分缺失、重復或突變、dystrophin蛋白的缺失以及間質結締組織的增生有關。Dystrophin蛋白為肌細胞膜上的細胞骨架蛋白，是激發肌收縮和興奮肌纖維的重要物質，具有穩定細胞膜的作用，其改變常導致肌細胞的變性壞死和細胞膜的損害，使肌細胞中的肌酶滲漏到細胞外，造成血清肌酶的進一步升高[4-5]。但隨著分子生物學技術的不斷發展，DMD致病的相關基因位點以及基因編碼產物越來越清晰，發病機制也越來越明確。

DMD目前國內外尚無統一的診斷標準，根據臨床表現、血清肌酶增高、基因檢測及肌肉活檢等方可確診。本病患兒血清肌酶學改變主要以CK升高為主，多為正常值的10倍甚至數百倍，極易誤診為感染。研究發現，DMD患兒發病時血清CK值已接近峰值，隨著病情的進一步發展，CK值則會下降甚至接近正常，所以CK活性的高低與DMD病情不呈正相關[6]。本研究中患兒均出現CK、CK-MB、ALT、AST、LDH增高，且以CK異常增高為主，在1571.9～33 520之間，為正常值的7～168倍，所以血清肌酶的早期檢測對DMD患者早期干預和治療具有重要的臨床價值[7-8]。肌電圖檢查是DMD的重要電生理檢查，多為典型的肌源性損害，少數伴神經源性損害。本病初期為肌肉損害，中期肌肉損害后出現再生，晚期肌肉嚴重萎縮，繼發神經受損，因此，年齡較大DMD患兒的肌電圖表現與病程有一定關系。由于肌電圖為損傷性檢查，且嬰幼兒不易配合，運動單位電位幅度小，所以本組嬰兒期肌電圖的檢查率較低。

基因檢測是診斷DMD的主要手段。DMD基因位于X染色體短臂上的Xp21，由78個內含子、79個外顯子和8個啟動子組成，全長約2 500 kb。DMD基因突變中約2/3為缺失，并且以外顯子缺失最常見，主要分布在中央缺失熱區(約占47%)和5端缺失熱區(約占20%)，以第45-52號外顯子缺失率最高[9-10]。本組中6例存在基因缺失，以第45-53號外顯子缺失率最高，與國外文獻報道一致；2例存在基因重復，另外1例嬰兒基因檢測結果未見DMD大片缺失，但存在C.1684 G>T改變，該變異導致編碼第562號氨基酸GLU的密碼子變為終止密碼子(P.GLU562 Ter)，從而使肽鏈合成提前終止，該變異在人群中發病率極低，目前國內外尚未見相關文獻報道。

DMD目前國際上尚無特效治療方法。多數學者認為長期應用糖皮質激素可有效緩解疾病進展，改善心肺功能和肌力，提高患兒的生存質量。推薦有行走能力的患者初始劑量為潑尼松每日0.75 mg/ kg，維持劑量每日0.3～0.6 mg/ kg，最大劑量為潑尼松每日30 ～40 mg[11-13]。BUSHBY等[3]研究顯示，治療DMD低劑量(潑尼松每日0.3 mg/kg) 和高劑量(潑尼松每日1.5 mg/kg)的效果明顯弱于推薦劑量，且隔日給藥、周末大劑量給藥和間斷給藥的效果均弱于每日給藥方案，但對于嬰兒期具體藥物劑量未進行明確描述。除糖皮質激素外，地夫考特治療DMD也同樣有效，推薦劑量為0.9 mg/(kg·d)，最大劑量為每日36～39 mg。美國食品及藥物管理局(FDA)于2016-09-19批準 Exondys51(eteplirsen) 注射液也可用于DMD治療，專門治療確診dystrophin基因51外顯子突變的患者。近年來，隨著遺傳學、分子生物學的發展，外顯子的修復跳躍、基因替代治療、無義突變抑制等也用于治療DMD；另外，康復訓練、矯形治療等也是重要的輔助治療方案[14-16]。

DMD屬于全身性遺傳性疾病，可累計呼吸、循環、肌肉等多系統，其治療需多學科共同協作。對于嬰兒期患兒，應引起足夠重視，早診斷，早治療，以改善患兒的預后。