血清D-二聚體與急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓后早期神經功能改善及預后的關系

黃 晶 劉 穎 吳正剛 黃玉靜 丁鴨鎖△

1)揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000 2)泰州市人民醫院神經內科，江蘇 泰州 225300

缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)指由于腦部缺血、缺氧所引起的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，占全部腦卒中發病率的近90%[1-2]。我國是AIS的高發病率國家，近年來的增長速度驚人，且有年輕化的趨勢，經治療后存活的患者中75%～80%會留下不同程度偏癱等后遺癥，已成為我國成年人致殘的首要病因，AIS具有高發病率、高致殘率和高復發率的特點，成為威脅我國居民健康和阻礙社會經濟健康發展的重大疾病[3-4]，給患者個人、家庭和社會造成了沉重的疾病負擔。隨著我國人口老齡化趨勢的日益明顯，這一疾病的危害將日趨嚴重，AIS救治形勢十分嚴峻[5-6]。

通常認為，超早期應用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓是改善AIS患者臨床結局最直接有效的方法[7-8]，但部分患者經積極的醫療干預仍無法阻止神經功能的進一步惡化，不同的報道關于影響AIS患者rt-PA治療后神經功能恢復的危險因素結論不一[9-10]。研究顯示，D-二聚體與AIS患者凝血-纖溶系統失衡密切相關[11]，為此，本調查以114例AIS患者為對象，評估血清D-二聚體水平與其神經功能改善及預后的關系。

1 對象與方法

1．1 調查對象 選取2016-01-2018-10泰州市人民醫院治療的114例AIS患者為調查對象，急性腦梗死診斷標準根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[12]。納入標準：(1)年齡≥18歲，性別不限；(2)臨床及隨訪資料完整；(3)首次發病。排除標準：(1)合并有嚴重的心、肝、腎、腫瘤患者；(2)血小板減少性紫癜、血友病和其他凝血功能異常者；(3)出血性和混合性腦卒中；(4)精神疾病和情感交流障礙者；(5)不愿參加本調查者。該研究方案獲本院倫理委員批準后實施，患者或法定代理人簽署知情同意書。

1．2 治療方法及分組情況 114例AIS患者經病史詢問和體格檢查，進行相關指標檢測，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[12]給予常規和對癥治療，針對患者具體情況，分別給予心肺功能支持、血壓控制、調整血糖、抗腦水腫、營養支持及防治并發癥等常規治療，并按照0.9 mg/kg的劑量給予rt-PA進行靜脈溶栓治療，先將總量的10%于1 min內靜推，再將其余的90%于1 h內靜滴。采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[13]對患者早期神經功能改善情況進行評定，NIHSS是目前國際上用于評價缺血性腦卒中患者神經功能缺損的最常用量表之一，在國內的應用也非常廣泛，被測對象的評分越高，表示其神經功能缺損越嚴重，根據溶栓治療5 d后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)，將全部114例患者分為神經功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)和神經功能改善不良組(ΔNIHSS<4分)。

1．3 資料收集 通過自制專用調查表進行資料收集，包括患者的基礎信息及可能影響AIS患者神經功能恢復的因素，主要包括以下三類：(1)基礎信息：年齡、性別、體質量、身高、高血壓史、糖尿病史、吸煙史和飲酒史等；(2)血液生化指標：血脂、血糖、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體等；(3)其他指標：收縮壓、舒張壓和NIHSS量表得分情況；(4)記錄使用rt-PA治療后預后不良的患者例數，治療90 d后采用改良Rankin評分量表(Modified Rankin scale，MRS)[9]對患者癥狀和生活能力限制情況分別評定，0分為無癥狀，5分為嚴重殘疾，臥床不起，需要持續的生活護理，6分為死亡，本研究定義預后不良包括死亡和MRS>2者，MRS≤2為預后良好者。

2 結果

2．1 早期神經功能改善情況 根據溶栓治療5 d后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)，114例患者分為神經功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)89例和神經功能改善不良組(ΔNIHSS<4分) 25例。

2．2 早期神經功能改善良好組和不良組資料比較 經過比較發現，2組的性別構成、高血壓患病率、高脂血癥患病率、冠心病患病率、吸煙率、飲酒率、體質指數、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、收縮壓和舒張壓水平無統計學差異(P>0.05)，而糖尿病患病率、年齡、入院時NIHSS得分、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體水平的差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．3 影響早期神經功能改善的Logistic回歸分析 以早期神經功能改善情況為二分類因變量，以糖尿病患病率、年齡、入院時NIHSS得分、FPG、HbA1c、Fib和D-二聚體水平為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡較大、入院NIHSS評分較高和D-二聚體水平高是神經功能改善的危險因素(P<0.05)。見表2。

2．4 D-二聚體水平與治療90 d后預后不良的關系114例患者中，發生預后不良的患者為15例、未發生預后不良者為99例，預后不良的發生率為13.16%，經過比較，未發生預后不良者的D-二聚體顯著低于預后不良者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 神經功能改善良好組和不良組臨床資料比較

表2 影響早期神經功能改善的Logistic回歸分析

表3 D-二聚體水平與預后不良的關系

注：與未發生預后不良者比較，t=-3.927，aP<0.001

3 討論

一直以來，AIS的救治是臨床工作的一個棘手問題，且易引起醫療糾紛，避免或減輕患者神經功能惡化顯得尤為關鍵[14-15]，本研究結果顯示，溶栓治療5 d后，89例患者被歸為神經功能改善良好組，25例患者被歸為神經功能改善不良組，目前針對AIS的治療方法中，使用溶栓、抗凝、抗血小板藥物仍然是重要選擇，部分患者應用rt-PA效果欠佳，有關rt-PA治療后的AIS患者神經功能改善及預后的影響因素是國內外研究的一個熱點，AIS的進展是受多種因素共同作用的一個復雜生理病理學變化過程，不同的研究顯示影響AIS進展的因素不同，但到目前為止，國內外對能夠導致AIS進展的影響因素的研究仍未達成共識[16-18]。本研究顯示，神經功能改善良好組和神經功能改善不良組之間的性別構成、高血壓患病率、高脂血癥患病率、冠心病患病率、吸煙率、飲酒率、體重指數、TC、TG、LDL-C、HDL-C、收縮壓和舒張壓水平差異無統計學意義(P>0.05)，而糖尿病患病率、年齡、入院時NIHSS得分、FPG、HbA1c、Fib和D-二聚體水平的差異有統計學意義(P<0.05)，進一步的多因素Logistic回歸分析結果顯示年齡較大、入院NIHSS評分較高和D-二聚體水平高是神經功能改善的危險因素(P<0.05)，且未發生預后不良者的D-二聚體顯著低于預后不良者，差異有統計學意義(P<0.05)。

年齡較大的患者溶栓治療的效果差，推測可能是由于隨著年齡的增加，老年患者的生理機能進一步下降，基礎疾病增加，身體耐受性差，影響到溶栓治療的效果[19-21]。NIHSS得分主要用于評價患者的神經功能缺損程度，發病時NIHSS得分越高可能提示患者的梗死面積越大或梗死部位側支代償功能越差，溶栓效果越不理想，國外有高水平的流行病學研究結果表明NIHSS得分在溶栓后出血性風險中具有重要預測意義，是導致患者預后不良的獨立危險因素[22-26]。趙明艷等[27]的研究也表明，入院NIHSS評分較高是老年急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化的危險因素，與本研究結果類似。作為纖溶酶水解交聯纖維蛋白的特異降解產物，D-二聚體在一定程度上反映了活體內纖維蛋白的溶解活性[28]，血漿中的D-二聚體水平的異常升高提示機體內可能有血栓形成及溶解過程的發生[29-34]。有報道認為，D-二聚體與AIS存在密切關系，血清D-二聚體水平可作為鑒別患者是否發生AIS及嚴重程度的重要參考指標[35-36]。付勝奇等[37]研究表明，急性缺血性腦卒中組血清D-二聚體含量明顯高于健康對照組，并且按疾病的嚴重程度，重度急性腦梗死組血清D-二聚體含量明顯高于輕、中度腦梗死組。這些結果提示血清D-二聚體水平可能可以作為預測AIS患者預后的一個重要參考指標[38-44]。

本研究表明，年齡較大、入院NIHSS評分較高和D-二聚體水平高是AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療后神經功能改善的危險因素，血清D-二聚體水平可能可以作為預測AIS患者預后的一個重要參考指標。本研究尚存以下不足：(1)由于是以一所醫院為基礎的單中心研究，樣本數量有限，代表性不足，結果在外推時應相當謹慎；(2)僅檢測了一個時間點的血清D-二聚體水平，缺乏連續性動態觀察的分析；(3)AIS疾病的進展機制非常復雜，其他未納入比較的因素可能對結果產生影響，有待將來進行多中心隨機對照試驗進一步驗證。