北京大學醫學部中西醫結合學科學術思想概述
——北京大學醫學部中西醫結合學科發展歷程

北京大學醫學部中西醫結合學科（下稱“學科”）于1956年建立，經過62年的發展，已成為集中西醫結合教學、臨床、研究為一體的、培養高水平研究人才的學科。學系現任主任是韓晶巖教授。

一、學科沿革

1956年，北京大學第一醫院成立了中醫科和針灸科，謝竹潘教授為學術帶頭人。1973年，基礎部成立了中西醫結合教研室，李順成教授任教研室主任。1975年，北京大學第一醫院組建了中醫病房和中醫研究室。1987年，基礎部中西醫結合教研室與北大醫院中西醫結合科聯合成立中西醫結合研究所。2000年，基礎醫學院的中西醫結合教研室與藥學院、化學院的部分科室聯合成立了北京大學中醫藥現代研究中心，由徐曉杰教授任主任、果德安教授、屠鵬飛教授任副主任。在日本慶應義塾大學醫學部工作的韓晶巖博士于2004年9月赴任北京大學醫學部天士力微循環研究中心主任，2008年任基礎醫學院中西醫結合教研室主任、教授。2010年9月，整合了北京大學基礎醫學院中西醫結合教研室、北大醫院、人民醫院、三院、六院、腫瘤醫院、口腔醫院的中醫科、中西醫結合科、中醫口腔粘膜科、北京大學醫學部天士力微循環研究中心、中日友好醫院等北京大學醫學部教學醫院中醫科，組建了北京大學醫學部中西醫結合學系。韓晶巖教授任首屆學系主任；李萍萍教授、王學美（故）教授、張學智教授、王少杰教授、聶有智教授、華紅教授任學系副主任；鎂日斯（北京大學深圳醫院）、盧世秀（北京大學首鋼醫院）、馬玉棋（北京積水潭醫院）、李怡（北京醫院）、黃力（中日友好醫院）、馮興中（北京世紀壇醫院）、王意忠（北京航天醫院）、牛曉亞（北京民航總醫院）、蘇健民（北京回龍觀醫院）任委員。2014年，韓晶巖教授繼任第二屆學系主任；李萍萍教授、張學智教授、王學美（故）教授、王少杰教授、李東主任醫師、華紅教授任副主任；鄭潔主任醫師（北京大學深圳醫院）、盧世秀、馬玉棋、李曄（北京醫院）、黃力、馮興中、王意忠、牛曉亞、閆少校（北京回龍觀醫院）等任學系的委員。

2010年，北京大學醫學部中西醫結合學系獲批一級學科博士和碩士學位授予點。2015年，獲批了中西醫結合博士后流動站。2017年，在原有的中西醫結合臨床二級學科的博士和碩士學位授予點、中西醫結合基礎二級學科碩士學位授予點的基礎上，中西醫結合基礎二級學科也獲批了博士學位授予點。北京大學醫學部的中西醫結合學科已經發展成為集中西醫結合教學、臨床、研究為一體的、培養高水平研究人才的學科。

為了加強中西醫結合臨床研究與基礎研究的融合，2017年西苑醫院成為北京大學中醫藥臨床醫學院（西苑），陳可冀院士、唐旭東教授、史大卓教授等被聘為本學科的博士和碩士研究生導師。

為了加強北京大學醫學部與中日友好醫院（北京大學中日友好臨床醫學院）聯合開展臨床+X的研究，北京大學醫學部和中日友好醫院商定擬于2019年4月1日，聯合成立北京大學醫學中西醫結合研究院，屆時將由北京大學常務副校長、醫學部主任詹啟敏院士出任學術委員會主任、北京大學醫學部張寧副主任和中日友好醫院的高海鵬副院長出任管理委員主任、北京大學醫學部中西醫結合學系主任韓晶巖教授和中日友好醫院主管科研的副院長姚樹坤教授出任院長。

二、研究方向和研究團隊

本學科（1006）由中西醫結合基礎（100601）和中西醫結合臨床（100602）組成。中西醫結合基礎學科掛靠在基礎醫學院，由中西醫結合教研室、天士力微循環研究中心和相關學科組成。中西醫結合基礎學科面向國家的重大需求，針對復雜性疾病的難治環節，提煉了血瘀與活血化瘀、中醫藥（含針灸）防治慢病難治環節的作用機理、中藥和復方中藥的物質基礎與作用機理等3個研究方向，形成了多學科研究團隊：①血瘀與活血化瘀研究方向的研究團隊，由韓晶巖教授、李茵副教授、劉建副研究員、王傳社副教授、顏璐璐副研究員、李泉助理研究員、潘春水助理研究員、孫凱助理研究員、黃娉助理研究員、閻麗助理研究員，博士后研究員衛曉紅、賀珂、葉陽組成。②中醫藥（含針灸）改善慢病難治環節的作用機理的研究團隊，由馬治中教授、葛青教授（免疫）、張嶸副教授（神經生物）、馮娟副研究員（生理與病理生理）、周虹副教授（藥理）、李志新副教授、蔣文躍副教授組成。③復方中藥物質基礎與作用機理的研究團隊，由韓淑燕教授、云彩紅教授（結構藥理）、尹長城教授（結構藥理）、孫露洋教授（生化）、陳軍副教授（生化）組成。

中西醫結合臨床學科掛靠于附屬醫院，由北京大學醫學部各附屬醫院的中醫科、中西醫結合科的張學智教授、馮淬靈教授、李萍萍教授、華紅教授、劉宏偉教授、李東主任醫師、薛東主任醫師、孫紅主任醫師、藿則軍主任醫師、郭佳主任醫師等的中西醫結合臨床研究團隊；北京大學醫學部各附屬醫院的心內科、神經內科、呼吸科、腫瘤介入、放射、超聲科的教授形成的跨學科導師團隊；西苑臨床學院的陳可冀院士、唐旭東教授、史大卓教授；中日友好醫院的中西醫結合消化、中西醫結合心腦血管、中西醫結合呼吸、中西醫結合腫瘤、中西醫結合風濕、關節病的臨床研究團隊組成。擬成立的北京大學醫學部中西醫結合研究院將整合北京大學醫學部各附屬醫院、基礎醫學院、藥學院、中日友好醫院、西苑醫院的臨床、基礎、藥學領域的資源，聚焦于重大疾病和慢病的滲出、出血、纖維化、粘膜屏障損傷、免疫異常、腫瘤微環境等共性科學問題，通過臨床研究證實中醫藥的優勢；通過臨床、基礎、藥學的聯合研究，揭示復方中藥的物質基礎和作用機理，揭示中醫藥核心理論的科學內涵，促進0到1的突破，促進中醫藥和中西醫結合事業的發展，培養高水平中西醫結合研究人才，支撐新藥、診斷新試劑和新設備的研制，為臨床路徑和指南的更新提供證據，促進中醫藥的現代化和國際化。

三、學術研究概述——血瘀與活血化瘀研究

面向重大疾病、慢病難治環節的防治需求，韓晶巖教授領導的中西醫結合基礎學科的血瘀與活血化瘀研究團隊，依托北京大學醫學部天士力微循環研究中心、國家中醫藥管理局痰瘀重點研究室、北京市中西醫結合微血管病研究所，構建了臟器微循環動態可視化平臺、微血管形態學研究平臺、微血管細胞和分子生物學研究平臺，客觀地展示心、腦、肺、肝、腎、腸系膜、子宮、提睪肌等微循環障礙的動態；依據中醫治療血瘀的理論，形成了氣虛血瘀與補氣活血、氣滯血瘀與行氣活血、熱毒血瘀與清熱涼血、寒凝血瘀和溫經活血、傷害血瘀與活血化瘀等5個研究領域。在4個國家自然科學基金面上項目、1項科技部中醫藥國際合作項目、3項重大新藥創制專項項目的子課題、1項藥典委課題、10余項企業合作課題的支撐下，系統地研究了氣虛血瘀、氣滯血瘀、熱毒血瘀、寒凝血瘀、傷害血瘀的始動環節和進展過程，研究了復方丹參滴丸、芪參益氣滴丸、養血清腦顆粒、穿心蓮內酯滴丸、坤靈丸、麻黃湯、麻杏石甘湯、逍遙散、黃芪建中湯、注射用丹參多酚酸、注射用益氣復脈（凍干）等復方中藥制劑，丹參素、咖啡酸、丹酚酸B、丹參總酚酸、人參皂苷Rb1、Rg1、R1、黃芪甲苷、大黃素、丹皮酚、延胡索乙素、鉤藤堿、生地梓醇等中藥主要成分改善微循環障礙和臟器損傷的機理，在SCI收錄期刊發表了80余篇研究論文和4篇綜述，出版了《缺血再灌注損傷與中醫藥》專著（中國中醫藥出版社，2019年，該書封面見圖1）。

圖1 《缺血再灌注損傷與中醫藥》封面

1.氣虛血瘀和補氣活血研究

以心肌缺血再灌注（Ischemia and Reperfusion，I/R）損傷模型模擬產氣不足的心氣虛血瘀，揭示了其心氣虛血瘀與心肌能量代謝途徑異常（脂肪酸代謝、糖氧化代謝途徑降低，糖酵解代謝途徑活化）[1]；小G蛋白家族的RhoA/Rock1活化[2]；心肌線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ的活性降低[3]；調節線粒體復合物Ⅰ、Ⅱ的去乙酰化酶1和3的低表達[3]；線粒體復合物Ⅴ的亞基ATP5D的低表達，引起的心肌能量代謝異常，心肌肌動蛋白的解聚，心肌纖維斷裂，以及過氧化物產生、心肌細胞凋亡相關[4]。補氣活血復方中藥制劑芪參益氣滴丸（黃芪、丹參、三七、降香）可以抑制心肌缺血期間的心肌能量代謝異常，減輕心肌纖維的損傷[5]，又可以上調ATP5D，改善心肌能量代謝，減少心肌肌動蛋白和肌絲的斷裂，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌結構、心功能和心臟灌流量，減輕I/R引起的心肌梗死[4]（圖2）；其主要補氣成分黃芪甲苷[6]、人參皂苷Rb1[2]、Rg1[1]、R1[7]都可以上調ATP5D，改善心肌能量代謝、心肌結構和心功能，發揮補氣行血作用，其中，Rb1[2]、Rg1[1]、R1[7]都可抑制小G蛋白家族的活化，Rg1可以改善心肌能量代謝途徑[1]。丹參素可以上調去乙酰化酶-1，上調心肌線粒體復合物Ⅰ的亞基NDUFA10的表達，以及線粒體復合物Ⅰ表達和活性，抑制過氧化物的產生和心肌細胞凋亡[8]。

圖2 芪參益氣滴丸改善I/R引起的心肌組織損傷、心肌肌動蛋白的斷裂和心肌細絲和粗絲的斷裂[4]

芪參益氣滴丸及其含有的補氣活血成分綜合調控線粒體呼吸鏈的不同環節，抑制氧化應激、改善心肌能量代謝，發揮改善心肌結構、心功能和心灌流量的作用[9]，部分揭示其補氣活血的科學內涵。

用0.9 mm內徑的銀夾，夾閉大鼠主動脈，建立心臟壓力負荷引起的大鼠心肌肥厚模型。在心肌肥厚發生后（夾閉4周），給予芪參益氣滴丸及其主要成分，在第8周觀察結果。壓力負荷引起的大鼠心肌肥厚與心肌組織提取蛋白中的脂肪酸代謝、糖氧化途徑關鍵酶的蛋白低表達，糖酵解酶的蛋白高表達，氧化應激損傷增加，脂肪酸進入線粒體必須的線粒體膜轉運蛋白CPT1A低表達相關。芪參益氣滴丸可以抑制糖酵解相關蛋白的高表達，抑制脂肪酸代謝和糖氧化途徑相關蛋白的低表達，上調CPT1A的表達，逆轉心肌肥厚、阻斷心肌纖維化，其中，黃芪甲苷具有改善心肌能量代謝的作用；丹參素具有抗氧化應激損傷的作用；R1既可部分地調控心肌能量代謝、又可部分地抗心肌氧化應激損傷；降香可上調CPT1A。芪參益氣滴丸的補氣、活血、補氣活血、行氣的主要成分綜合地作用，發揮了其補氣活血作用[10]（圖3）。該研究部分地揭示了芪參益氣滴丸補氣活血、逆轉心肌肥厚、阻斷心肌纖維化的作用機理。

2.氣滯血瘀和行氣活血

反復地刺激大鼠胃腸的動脈壁，可以引起局部交感神經的興奮，引起動脈反復地收縮和舒張，導致微循環障礙，胃和腸黏膜損傷。含有柴胡的中藥制劑可以抑制反復刺激引起的微循環障礙和胃腸損傷。用慢性應激的方法，可活化大鼠的藍斑，增加外周血和卵巢的去甲腎上腺素的含量，卵巢去甲腎上腺受體的高表達、各級卵泡的凋亡和自噬，形成多囊卵巢。逍遙散可以抑制慢性應激引起的藍斑活化，抑制外周血和卵巢的去甲腎上腺素含量的增加，抑制卵巢去甲腎上腺受體的高表達、抑制各級卵泡的凋亡和自噬，抑制多囊卵巢的形成[11]。

圖3 芪參益氣滴丸的主要成分黃芪甲苷、丹參素、三七皂苷R1、醬香油的協同作用

3.熱毒血瘀與清熱涼血

內毒素引起的白細胞與微血管壁的黏附、血漿白蛋白漏出和出血，是感染性疾病尚未解決的難題。基于溫病衛、氣、營、血的理論，在脂多糖誘導6 h后，給予麻杏石甘湯，可解離大鼠肺微血管白細胞粘附，改善發熱、心率、肛溫，減輕肺組織損傷[12]（圖4）。

圖4 麻杏石甘湯在脂多糖注射后6小時給藥，解除了肺微血管內白細胞的粘附

大黃牡丹皮湯是治療腸癰的經典名方。大黃素[13]和丹皮酚[14]都可抑制脂多糖引起的TLR4受體的高表達、抑制NFκB的活化，抑制黏附分子的表達，抑制炎性因子的釋放，抑制白細胞的黏附。注射用益氣復脈（凍干）可以抑制脂多糖引起的大鼠腸系膜細靜脈血漿白蛋白的漏出[15]。

在脂多糖誘導的大鼠腸系膜微血管滲出后，靜脈給予生地梓醇可以抑制出血。該作用與其抑制TLR4表達、Src磷酸化、組蛋白B活化，進而，減輕血管內皮細胞和基底膜損傷相關[16]。

4.寒凝血瘀和溫經活血

用三寒四溫的方法可引起的肺損傷。麻黃湯可以減輕肺損傷，解除白細胞與肺微血管的黏附，抑制NADPH氧化酶亞基的膜轉移，抑制炎性因子的釋放和黏附分子的表達，抑制肺微血管的滲出和肺損傷[17]（圖5）。

圖5 麻黃湯可以減輕三寒四溫引起的大鼠肺微血管周圍水腫和炎性細胞浸潤

5.傷害血瘀和活血化瘀

用夾閉腸管，可建立的大鼠腸損傷模型。R1可以改善腸管的微循環障礙和腸管損傷[18]。肝移植和肝I/R可引起大鼠的肝微循環障礙和肝損傷。咖啡酸可以抑制肝微血管障礙、抑制肝損傷，該作用與其抑制線粒體呼吸鏈異常[18]、抑制NADPH氧化酶的膜轉移[19]、抑制過氧化物產生和凋亡相關。

結扎和再通雙側頸動脈，可引起蒙古沙鼠全腦微循環障礙和海馬CAI區神經元損傷。養血清腦顆粒可以預防[20]和恢復[21]I/R引起的沙鼠腦細靜脈過氧化物的產生、白細胞黏附和血漿白蛋白漏出，抑制海馬CAI區神經元的損傷。

大腦中動脈I/R可引起大鼠腦微循環障礙、血腦屏障損傷和腦梗死。養血清腦顆粒可以預防[22]和恢復[23]I/R引起的大鼠血腦屏障損傷和腦梗死，該作用與其改善腦血管內皮細胞的質膜微囊、血管內皮細胞緊密連接蛋白相關。

頸動脈血栓形成4.5 h，rtPA溶栓可以引起的小鼠腦微血管的滲出和出血。用黃芪甲苷、丹參素、R1組成的中藥組分配伍T541可以抑制rtPA溶栓可以引起的小鼠腦微血管的滲出和出血。T541抑制腦血管出血的作用與其抑制血管基底膜膠原蛋白4和層粘蛋白的損傷相關[24]（圖6）。

圖6 T541可以抑制rtPA溶栓引起的大鼠腦微血管出血

四、學術成果的國際交流

團隊成員多次在海內外的國際學術會議上做大會報告、教育講演、專題報告，促進了中醫藥的國際交流。

血瘀和活血化瘀團隊的研究結果獲得了國內、外同行的認可。韓晶巖教授就任國際微循環聯盟執行委員、日本微循環學會的理事、日本臨床中醫藥學會副理事長、世界中醫藥學會聯合會主席團執行委員（氣血專業委員會會長）、中國微循環學會副理事長（痰瘀專業委員會主委）、中國病理生理學會常務理事（微循環專業委員會主委）、中國中西醫結合學會理事（微循環專業委員會名譽主委）等，Microcirculation副主編、Frontiers in Physiology,section Vascular Physiology的副主編、World Journal of Traditional Chinese Medicine共同主編，在Frontiers in Physiology,section Vascular Physiology開辟了中醫藥與臟器血管損傷的特刊；還當選第12屆世界微循環大會主席（2022年9月21日-25日，北京）。