基于數據挖掘分析魏軍平教授治療Graves病的用藥規律＊

李 菲，鄭慧娟，柏力萄，趙 靜，魏軍平

（中國中醫科學研究院廣安門醫院 北京 100053）

Graves病（Graves disease，GD）是一種臨床常見的內分泌疾病，亦是導致原發性甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）最常見的原因，約占所有甲亢患者的80%[1]，甲亢患病率隨年齡增長，女性更高[2]。隨著生活環境的改變，患病率有逐年升高的趨勢，影響患者的身心健康及生活質量。現有的治療手段主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性131I治療和甲狀腺次全切除手術，但這些治療方法均存在一定的缺陷[3]。中醫藥從整體觀念出發，辨證把握疾病的動態演變規律，對改善GD的臨床癥狀、縮短療程、減少復發率等有著明顯的優勢。故本研究借助數據挖掘法分析和總結魏軍平教授治療甲亢的用藥規律，充分發揮中醫師承作用，有助于提高臨床中醫師辨治GD的能力，為臨床更好的防治GD奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 處方來源

采用魏軍平教授2015年11月1日至2017年11月1日在中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科門診期間符合GD診斷標準[4]的203首中藥處方作為來源。

1.2 分析軟件

借助中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助系統”軟件，采用其中的關聯規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類及無監督的熵層次聚類等多種數據挖掘方法。

1.3 處方的錄入和篩選

將上述篩選后的處方錄入該系統中，錄入完成后由兩人負責審核，以確保無誤。

1.4 數據分析

根據文獻[5]記錄的系統軟件數據分析方法，在西醫疾病中輸入“西醫疾病中輸病”，在組方規律分析時設置支持度為48、置信度為0.95，新方分析時設置相關度為8、懲罰度為3，加以分析。

2 結果

2.1 用藥頻次

通過對魏教授治療GD的203首方劑藥物進行頻次統計，發現共涉及141味中藥，其中頻次≥中藥次的有20味，其中夏枯草、柴胡、白術、茯苓、白芍、酸棗仁、野菊花頻次均在120次以上（表1）。

2.2 基于關聯規則的組方規律

基于方劑數量，并結合不同參數提取數據的預讀，設置支持度為48、置信度為0.95，進行組方規律分析，選取置信度≥析，選取的關聯規則，結果見表2。其中，藥物組合“黃芩，野菊花→夏枯草；黃芩，酸棗仁→夏枯草；黃芩，野菊花，白芍→夏枯草、黃芩，野菊花，五味子→夏枯草”置信度均為1（表2）。并將得出的治療GD的核心藥物組合用網絡圖直觀展示（圖1）。

2.3 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析

以改進的互信息法提取藥物間關聯度分析結果，可見演化出4味藥的核心組合18個，結果見表3。其中可見牡蠣、玄參、浙貝母組成的消瘰丸化痰散結法，炒谷芽、炒麥芽、雞內金健胃消食等常用組合。進一步經無監督熵層次聚類的分析下，得到新處方9個，并用網絡圖加以直觀展示（表4，圖2）。

3 討論

從古代文獻描述來看，現代所指GD表現與“氣癭”比較接近。宋代陳無擇在《三因極一病證方論·癭瘤證治》指出“隨憂愁消長者，名氣癭”，隋代巢元方《諸病源候論·癭瘤等病諸候·癭候》中云:“癭者，由憂恚氣結所生”，《太平圣惠方·治癭初結諸方》記載：“夫癭者，由憂恚氣結所生也”，《嚴氏濟生方·癭瘤瘰門·癭瘤論治》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節，憂思過度，而成斯疾焉。”《雜病源流犀燭》指出：“癭之為病，其癥皆隸五臟，其源皆由肝火”皆表明癭病與憂愁憤怒、抑郁怨恨有關。氣癭多因情志內傷，氣郁痰凝互結，逐漸化火傷陰所致，以頸部腫大、煩躁易怒、心悸、汗出、手顫、消瘦、突眼，或大便次數增多等為典型表現的病證。本病初起多實，病理因素以氣（氣滯、氣郁）、火（肝火、心火、胃火）、痰（痰阻、痰壅），多見于病發初期或復發階段；然隨著病程延長，痰氣凝滯，閉阻氣機，津液運行不利，氣郁化火耗傷陰血，形成虛實夾雜之證。痰、氣貫穿于疾病的始終。氣血同行，患病日久血瘀也是引起甲狀腺腫大或病程纏綿的因素之一。主要病機為肝氣郁結，郁而化火，火邪煉津成痰，痰氣雍結于頸前，故頸前腫大；火邪亢盛，擾動心神，迫津外泄，則煩躁易怒、汗出；火盛動風，風陽上擾，故突眼、手顫。病位在甲狀腺，與肝、心、脾、胃、腎關系密切。肝主調暢情志，其功能異常所導致的病理變化和臨床表現與甲狀腺素對中樞神經的作用相關，如甲亢或者精神應激后甲狀腺素分泌過多時，中樞神經興奮性增高，出現煩熱、躁動不安、易激惹等表現。心主血脈、主神志，與情志密切相關，心臟陰陽失調，可導致情志的異常變化，且甲狀腺激素從釋放到靶器官發揮作用的路途，需要借助心血管的循環系統，故甲狀腺疾病的發生與心臟也有著密切的關系。脾為后天之本，在體合肉，主四肢，甲狀腺功能亢進者，脾臟運化食物失職則肌肉不得營養和滋潤，故致瘦削、軟弱無力，脾臟運化水液無權，濕濁下注則致下肢黏液性水腫。腎為先天之本，主藏精，主生長發育與生殖，甲狀腺激素對生殖也有一定作用，因此腎臟與甲狀腺之間的生理功能關系密切，故病理上也會相互影響。本病病程較長，疾病呈現一個動態演變過程，故魏教授主張臨證當根據患者病情采取分期辨治。早期以氣郁痰結火旺為主，治療時予以疏肝理氣、化痰散結、清肝瀉火為主，同時考慮到肝旺克脾，脾土易壅，加之肝火之候擅用寒涼之品，故應當及時顧護脾胃；中期以陰虛為主，兼有肝火之候，予以滋陰降火、化痰散結法；后期多以氣陰兩虛為主，治療時以滋養肝腎、益氣寧心安神為主。一些輕度甲亢患者，可以單獨使用中藥進行治療，而對于中重度患者，以中西醫結合為主，需要在使用小劑量抗甲狀腺藥物的同時配合使用中藥。另外，對于一些甲亢合并嚴重并發癥，或藥物所致的毒副作用，患者不耐受抗甲狀腺藥物者，常采用小劑量抗甲狀腺藥物配合中藥可以取得較好療效。

表1 用藥頻次≥藥頻次統計表

表2 支持度為48、置信度為0.95的關聯規則分析表（置信度≥0.98）

圖1 治療GD常用藥物組合

表3 相關度為8、懲罰度為3的藥物組合歸納表

表4 新方組合表

圖2 新方網絡圖

3.1 用藥頻次分析

魏軍平教授認為，本病始于氣郁而盛于火郁，臨證主張從肝論治。肝為氣血之樞，主疏泄而暢氣機，主藏血而養諸臟，舒情志而和陰陽，疏津液而消痰凝；且肝為剛臟，體陰而用陽，其病理多表現為肝體（陰、血）常不足，肝用（陽、氣）常有余，一旦肝之氣血失調，則見肝氣郁結，或肝火旺盛，或肝陰不足等，使氣機不利，津液凝聚，血行瘀滯等導致本病的發生。故魏教授治療時在疾病的不同階段給予疏肝、清肝、柔肝、養肝法體陰并用，同時配伍注重顧護脾胃以肝病實脾，使脾旺不受邪。通過對魏軍平教授治療GD用藥頻次統計，發現夏枯草、柴胡、白術、茯苓、白芍、酸棗仁、野菊花、黃芩、麥冬、郁金、生地、丹皮等最為多見。其中，夏枯草，辛、苦，微寒，《本草求真》言其專入肝經，味辛則散，可散結解熱，用于一切肝經郁熱證，故用夏枯草以清肝瀉熱、化痰散結，貫穿于疾病的始末。由于本病的發生以氣郁為核心，宗《內經》木郁達之，結者散之，對于GD初期之實證，首當調肝，故方中每與少量柴胡以透解郁熱，配伍玄參、連翹可使肝氣疏散的同時清散郁熱，同時配伍咸澀微寒之牡蠣平肝潛陽、軟堅散結，則肝氣舒、痰氣清、風陽平，故突眼、頸腫、手抖消。加上斂肝陰之白芍和五味子、清肝解郁之野菊花和薄荷、涼肝血之生地黃和丹皮等多法并用，以養肝體而助肝用，使血充而肝柔。同時木旺乘土則肝郁脾虛，則常配伍白術、茯苓健脾祛濕、益氣和中，使中焦脾土運化得權而痰濕自消；脾虛痰凝，日久血瘀，可配伍丹參、莪術以活血化瘀。對于氣癭日久易于耗傷心肝陰血，方中每加酸棗仁、柏子仁滋養心肝之陰血，麥冬益氣養陰以生津。可見，GD的病機關鍵在于肝郁氣滯，治療當以疏肝為要，酌情配伍化痰、祛瘀、瀉火、散結、養陰等治法。

3.2 關聯規則核心藥物分析

魏軍平教授認為GD臨床雖可表現為肝郁化火、痰火郁結、心肝陰虛等不同證型，然各個階段均存在肝郁、火郁、痰凝的共同病機。故方中常用夏枯草配伍柴胡功在清肝火、疏肝郁、化痰散結，符合甲亢的基本病機。對于痰火郁結明顯者，又配伍野菊花或黃芩加強清肝瀉火之力，同時野菊花味辛有助于透散局部郁熱。根據肝的生理病理特點，在夏枯草-黃芩-野菊花中，或加白芍、五味子斂肝陰；或加薄荷疏散風熱，有助于清透郁熱。對于肝血不足者，或加酸棗仁養肝血；對于中焦脾土失運者，加白術或茯苓有助于健運中焦。甲亢的發病始動于肝，肝郁則氣滯，氣滯則津液凝聚為痰，痰氣郁結日久可化火，形成肝火亢盛之候，火熱內盛，首傷心肝之陰，形成心肝陰虛本虛標實之候。故治療時以治氣為先，氣行則血行，氣行則痰化，氣行則火發，故基于此理法指導下，GD的核心處方為夏枯草、野菊花、白芍、五味子、柴胡、酸棗仁、黃芩、薄荷、麥冬、茯苓、白術，諸藥合用使肝郁得疏、郁熱得清、肝用得助、脾運得健，以治肝為主，又不忘治脾。

3.3 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合和新處方分析

①連翹、玄參、浙貝母、牡蠣，用于化痰散結治療甲亢性甲狀腺腫大；②麥冬、生地黃、五味子、陳皮，用于益氣養陰；③谷芽、麥芽、荷葉、雞內金，用于健胃消食；④升麻、五味子、僵蠶、陳皮，用于郁滯之證；⑤黃芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黃芪，用于肝經熱盛，肝旺克脾之證；⑥薏苡仁、佩蘭、玉米須、蒼術、澤瀉，用于脾虛濕盛；⑦桑葉、柴胡、丹皮、赤芍、梔子，用于肝氣郁滯、肝火亢盛；⑧熟地黃、山藥、黃精、石斛、枸杞子，用于甲亢后期氣陰精血不足者；⑨半夏、浮小麥、夜合花、鉤藤、地骨皮，用于陰虛內熱之失眠癥。本研究所獲得的9首新方組合很好的反映了魏教授治療Graves病的的學術思想并對其經驗拓展亦有一定啟發意義。如桑葉、柴胡、丹皮、赤芍、梔子新處方由丹梔逍遙散化裁，方中丹皮性微寒，清熱涼血，梔子性寒，善清肝熱，二者相配伍共清肝熱；柴胡疏肝解郁，條達肝氣，赤芍專入肝經，性微寒，清肝瀉火，桑葉入肝經，清肝明目，三者相伍以疏肝、清肝。故本新處方結合疏肝、清肝、清熱于一體，共奏疏肝解郁、清肝瀉火之功；麥冬、生地黃、五味子、陳皮新處方由生脈散甲減，方中麥冬甘寒，養陰清熱，五味子酸溫，斂汗生津止渴，陳皮苦溫，歸脾經，理氣化痰，諸藥相合，有益氣養陰，生津斂汗之效。

4 驗案舉隅

李某，女，21歲。心悸、乏力2月余。患者2周前無明顯誘因出現心悸就診于當地醫院，查甲功FT4：3.73 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.0012 μ0.·mL-1（0.35-4.94），TRAb ：13.18 U/L(0-2.0)，診斷為“甲亢”，予甲巰咪唑10 mg tid，用藥至今。為求進一步中醫治療。初診（2016年10月20日），癥見：心悸，手抖，腳踝部水腫，乏力，胸悶，氣短，咽中異物感，易饑餓，近半年體重減輕5 kg，情緒煩躁，怕熱，汗多，面部烘熱，眠差，夢多，小便次數增多，色黃，大便1-4次·日-1，溏稀。舌紅，苔薄黃，脈弦。中醫辨證為肝火旺盛。處方：柴胡6 g，枳實10 g，炒白芍12 g，野菊花10 g，黃芩12 g，夏枯草15 g，炒白術20 g，五味子9 g，法半夏9 g，知母12 g，炒棗仁30 g，遠志6 g。二診（2016年11月17日），復查甲功示：FT4：1.02 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.00848黃·mL-1（0.35-4.94），余未見異常。癥見：心煩急躁，晨起困倦，無心悸、乏力、胸悶、饑餓感，無明顯畏寒畏熱，無異常汗出，納可，眠可，大便日1-2次，偶不成形。舌紅，苔薄黃膩，脈弦滑細數。在前方基礎上加白僵蠶10 g，蟬蛻6 g，姜黃12 g，連翹20 g。在本案例中，肝氣郁結，氣郁化火，火盛動風，風陽上擾故手抖、面部烘熱；肝火旺盛，火邪迫津外泄，則情緒煩躁、怕熱、汗多；火邪煉津成痰，凝結于頸前，故覺咽中異物感；火郁傷陰，心陰受損，心神失養，故心悸；火邪上擾心神，故眠差多夢；肝木易乘脾土，損傷脾氣脾陽，水濕失運，外溢肌膚，故腳踝部水腫；火邪易傷津耗氣故見乏力。舌紅，苔薄黃，脈弦。辨證為肝火旺盛，治當清肝瀉火，方用四逆散加黃芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黃芪。方中取柴胡、夏枯草入肝膽經，疏肝解郁、清肝瀉火；白芍柔肝斂陰養血，與柴胡同用，調達肝氣，可使柴胡升散無耗傷陰血之弊；枳實理氣解郁，泄熱破結，與柴胡一升一降，加強舒暢氣機之功；野菊花入肝經，合以清熱之黃芩，可清肝經之熱；知母、棗仁、遠志清熱安神。

綜上所述，本研究通過建立魏軍平教授治療Graves病處方數據庫，進而應用相關軟件，分析處方中藥物的關聯性，對其用藥規律進行了深度的挖掘，揭示了魏教授臨證治療Graves病早期予以疏肝理氣、化痰散結、清肝瀉火為主，中期以滋陰降火、化痰散結法，后期以滋養肝腎、益氣安神為主的獨特學術思想，提煉了既往研究未獲得的隱性信息，為啟發臨床、傳承魏軍平教授臨床診療經驗提供了客觀的參考，同時挖掘出高頻次使用藥物、核心藥物組合及臨床新新處方，為Graves病的臨床治療提供了新思路。