阿德福韋酯致低磷骨軟化癥的6例報道和病機探討＊

陳曉云，尤勝富，李 瑩

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032）

阿德福韋酯作為慢性乙型病毒性肝炎（CHB）治療中起主要抗病毒作用的口服藥，廣泛應用于臨床，且根據其研發早期的臨床實驗證實其常規劑量（10 mg/天）長期治療的安全性。但在2009年AIDS雜志中首次報道一例服用阿德福韋酯10 mg/天治療艾滋病伴慢性乙肝患者兩年后出現低磷骨軟化的個案，這引起我們的關注，2011年以來，國內報告低劑量(10 mg/天)阿德福韋酯長期治療發生低磷血癥的病例愈來愈多，有些患者發生嚴重的低磷性骨軟化癥[1]。骨軟化癥發病隱匿，因為常常出現漸進性、反復發作的骨痛、腰痛，甚至骨折等表現，而常常來到風濕科就診，?？漆t者如果一味考慮止痛消炎或忽視詢問患者的用藥史則常常容易貽誤病情。筆者2014年-2017年間在門診收治的6例低磷骨軟化患者，他們是無血緣關系的慢性乙肝患者在接受阿德福韋酯10 mg/天治療48-84月后出現了低磷骨軟化癥狀，考慮其低磷骨軟化的發生與抗病毒藥物治療有關，但部分患者因為乙肝病情仍在活動或經濟原因，無法停用阿德福韋酯，因此筆者聯合肝科醫師對患者隨訪觀察，在治療方面采用中西醫結合的方式對這些患者進行治療，部分甚至繼續抗病毒治療，骨軟化癥狀仍得到了可喜的改善，現報道分析如下。

1 一般資料

6例患者均為乙肝患者，均曾服用拉米夫定（LAM）12-38個月后，因為耐藥而更換為阿德福韋酯進行治療。其中女性2例，男性4例，年齡在46-60歲之間，連續服用阿德福韋酯48-72個月后出現低磷骨軟化癥狀而就診（表1）。

表1 一般資料

1.1 實驗室檢查指標

檢測6例患者的初診時的血鈣（CA）、血磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）、25-羥維生素D（25（OH）VD）指標（表2），可見6例患者皆出現低磷、低血鈣表現，并伴有骨形成指標ALP的增高，及骨吸收指標β增高，及的增高，均可以診斷為低磷骨軟化癥。

表2 治療前實驗室指標匯總

1.2 中醫證型

6例患者均搜集了癥狀、體征和舌脈情況，所有患者均描述出現不同程度的骨痛、肌無力癥狀，并有其他的腰膝酸軟、乏力怕冷或燥熱癥狀。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于腎虛證、血瘀證、血虛證的診斷標準進行診斷（表3）。6例患者均有血瘀證，其中兩例合并腎陰虛，另外四例合并腎陽虛證，均無血虛證或氣虛證。

表3 治療前中醫證型

1.3 影像學表現（表4）

表4 治療前的影像學表現

2 治療情況和預后

所有6例患者診斷為“低磷骨軟化癥”后，均接受的補鈣、磷的治療，予口服羅蓋全0.25 μg一日兩次（bid），鈣爾奇D 0.6 g一日一次（qd）及中性磷溶液一日5次，5-10 mL/天。同時予以補腎填精活血的中藥口服（補腎活血湯組成：熟地、淮山藥,山茱萸、丹參、菟絲子、肉蓯蓉、茯苓、丹皮、僵蠶,紅花、澤瀉，每日1劑，水煎取汁分次溫服）（表5）。

表5 治療情況

3 治療前后骨密度情況

治療前患者的骨密度檢查結果顯示，治療前6例患者的骨密度檢測顯示，均出現了骨量減少及骨質疏松。治療12個月后復查的骨密度情況可見，治療一年后，骨密度均有顯著好轉，治療前后骨密度的好轉達6.7-34%（表6）。

表6 治療前后骨密度情況

4 治療后的實驗室檢查情況

從治療一年后的實驗室指標可見，治療后患者的ALP均得到很好的改善，除了病例6還有少量增高外，其他患者均達到正常范圍。血磷的水平也漸漸達到正常水平，達0.81-1.14 mmol·L-1。β-CTX的水平改善也比較明顯，由治療前的864-1180 ng·L-1下降至422-560 ng·L-1。可見，通過一年的中西醫結合治療，患者的骨吸收得到控制。

表7 治療12個月后的實驗室檢測情況

5 討論

阿德福韋酯是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有較強的抗乙型肝炎病毒和艾滋病毒活性。在我國報道有少量腎毒性報道，2011年筆者報道了5例阿德福韋酯導致骨軟化癥的報道后，先后有多例低磷骨軟化的病例報道[2-4]。

低磷骨軟化癥（又被稱為低血磷性抗維生素D佝僂病/骨軟化癥）是由于低磷血癥或活性維生素D生成不足造成的骨礦化不良，表現為佝僂?。▋和┗蚬擒浕?成人起病)的一組疾病。可分為遺傳性、散發性和繼發性。遺傳性者包括；X染色體顯性低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥（X-linked hypophyosphate mic rickets/osteomalacia，XLH）、常染色體顯性遺傳低血磷佝僂病（autosomal dominant hypophyosphatemic rickets，ADHR），二者常有遺傳家族史，也有少數病人呈散發性，無家族史，成年起病，病因不清，與基因缺陷和FGF23增多有關[8]。繼發性是指繼發于其他疾病導致的骨軟化癥，最常見的是腫瘤所致骨軟化癥（tumor—inducedosteomalacia，TIO）。低磷骨軟化癥臨床特點突出表現為骨痛、肌無力，嚴重者出現假性骨折或者骨折；生化檢驗顯示：低血磷、低尿酸、高堿性磷酸酶（ALP）、代謝性酸中毒，尿蛋白和尿糖陽性等，部分患者出現腎功能不全。由于國內報告該藥物引起的不良反應病例增多，SFDA于2014年12月10日發布警示：須關注長期應用阿德福韋酯引起的低磷血癥及骨軟化風險[5]。

目前臨床上應用的核苷（酸）類抗病毒藥物主要包括核苷類似物（拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等）和核苷酸類似物（阿德福韋酯、替諾福韋等）兩大類。核苷(酸)類藥物均通過腎臟排泄，而由于分子量和分子結構的不同，腎臟對兩種藥物的清除率也不一樣。與核苷類藥物相比，接受核苷酸類藥物治療的患者中腎損傷更為常見。目前可以肯定，腎臟近曲小管是核苷（酸）類藥物相關腎損傷的主要受累部位。有研究提示，核苷酸類似物導致腎損患者的腎組織活檢可見近曲小管嚴重損傷伴腎小管上皮細胞凋亡，而腎小球結構正常[6]。

筆者通過對2011年發現的同類型病例的隨訪并檢索相關資料發現，因為抗病毒治療對慢性肝炎患者而言需要長期服藥控制，對于并發癥低磷骨軟化的治療，當前除了補磷和補充1，25（OH）VitD并停用阿德福韋酯等對癥治療方法外幾乎沒有推薦有效的治療方法[7]，而這類西藥治療還有療效欠佳或并發三發性甲狀旁腺功能亢進癥的風險。

筆者長期從事中西醫結合防治西藥腎毒性的治療和研究，通過中醫中藥對阿德福韋酯等核苷類抗病毒藥進行腎毒性的預防有很大的臨床意義。

從本研究中可見，6例患者從癥狀評估和舌脈情況可以判定，所有患者均有腎虛證。肝炎患者在應用了抗病毒藥物后，抗病毒藥物為攻伐類藥物，使用后易于導致肝陰被耗損，陰血虧虛，導致血行緩慢。藥物攻伐肝臟日久,熱毒濕熱可去,但肝陰損耗,并進一步耗傷腎精。腎為先天之本，出現骨軟化骨折的患者都有腰膝酸軟病史，屬腎精虧虛，當肝臟被伐而牽及腎臟之時，先天腎虧者，由于腎精不足，又被藥物損耗后，腎精更進一步損耗而發病，腎精的盈虧與骨密度息息相關，腎主水液，腎虧則人體的水谷精微物質隨尿漏出，而使后天之精亦被流失。且腎主骨生髓，腎中精氣衰退，則骨密度下降，骨流失增加，骨形成減少，出現骨質疏松骨折出現。因此，防治低磷骨軟化癥的方法，應從根本上進行治療，即補腎澀精、益氣養血。氣血通過調養可以轉化為腎精，即后天之精填補先天之精的匱乏。補腎氣，可澀精使尿中精微漏出減少。同時，補腎中精氣，可使腎精逐步旺盛，精生髓養骨，則骨質疏松得以逆轉。

乙肝治療后低磷骨軟化癥的發生，從中醫“肝腎同源”理論進行分析不難理解其病機特點，“肝腎同源”理論源于《內經》?！案文I同源”是指肝腎的結構和功能雖有差異，但其起源相同，生理病理密切相關。因此，肝腎之間盛則同盛，衰則同衰。乙肝病毒襲肝為主，而長期應用抗病毒藥物伐肝，日久肝陰不足、肝血淤滯；肝藏血，腎藏精，精血同生，故肝陰和腎陰相互滋養；肝腎相生而病從肝及腎，導致腎陰不足；久而導致腎臟分清泌濁功能受損，水谷等精微漏出；肝和腎均內藏相火，相火源于命門，肝病日久，腎藏精主骨生髓功能受抑制，腎精虧耗，則骨痿甚至出現骨折。其治療上，不能單停伐肝之劑，還是須從腎入治，進行并發癥的防治可以在繼續抗病毒治療的基礎上應用中藥同時服用中藥調治肝腎。肝和腎虛實密切相關，相互制約，治療上多兼顧二臟，從肝腎入手，肝炎病毒易阻塞肝經脈絡，伐肝藥物進行病毒抑制的同時耗損肝陰，陰血虧虛則血行減慢而易于停滯，日久及腎。本病治療上予以補腎陰益氣活血以治其本，腎陰充盈則精血得充，氣充血絡通暢則骨髓得養，腎精固澀則精微不泄，氣血生化之源得存，故隨訪一年患者病情均得以控制。

補腎活血湯對腎小管功能的影響，主要賴于通過補腎，使腎臟分清泌濁能力的改善。其以熟地、淮山藥、山茱萸以滋陰補腎為君藥，臣以丹參、丹皮、紅花,、僵蠶以活血通絡，使瘀血得開；佐以菟絲子、肉蓯蓉、茯苓,以溫腎健脾；使以澤瀉使藥達腎小管。該組方長期加減治療，未出現不良反應，且患者尿磷減少，血磷得以逐步上升，隨之一年后的骨密度得到很好的改善。

綜上所述，服用阿德福韋酯后發生骨軟化癥與腎小管重吸收調控基因突變有關，將中醫理論與西醫基因藥理學結合，總結推導對抗病毒藥物治療乙肝患者的早期，進行中醫干預與基因篩查相結合的方式，對乙肝接受抗病毒治療患者提供個性化的治療方案以盡可能避免腎損傷及范可尼綜合征的發生。容易發生阿德福韋酯導致低磷骨軟化的患者其共同特點為肝腎虧虛伴瘀血阻絡，腎虛無以主骨，血淤則不通則痛，日久出現骨痿。阿德福韋酯抗病毒的同時對肝臟攻伐，因中醫肝腎同源，故腎臟功能損傷明顯，腎主骨、并有分清泌濁之功能失調而出現腰酸、泡沫尿、骨痛等癥狀。治療上西醫主要以補鈣、補磷和活性維生素D治療，但副作用大，應結合中藥補腎調肝以防治病情的進展中西醫結合治療為主，對抗病毒治療的乙肝患者進行肝腎同治，以達到防治骨軟化癥、腎損傷的目的。