基于天然產物的群體感應抑制劑的研究進展

趙 輝，馬文靜，張應杰，張娟梅

(1. 河南大學藥學院，河南開封475004； 2.河南大學民生學院，河南開封475004)

一直以來，人們都認為細菌是最簡單、最低等的生命體，它們的個體在環境中獨立地獲得營養物質，生長繁殖，對環境條件要求不高，生命力極強。而近年來的研究發現，細菌并非一個一個獨立存在的，它們有著自己的社會群體，各個細胞之間有著嚴密的分工協作，這種嚴密程度絕不亞于多細胞生物體內各細胞間的協調作用[1-2]。社會微生物學一詞就是為了描述微生物的這種群體性行為而被提出的[2]，共同生長的細菌之間能夠通過信號分子來實現特定的信息交流，調控種群成員的某些行為，從而統一完成某些特定的功能。細菌的這種群體性行為的發現為人們打開了一個全新的視角來認識細菌。

細菌群體性行為的發現是近20多年來微生物學界的一大進步，近年來已逐漸成為微生物領域研究的熱點。細菌在生長過程中不斷地產生信號分子并釋放到周圍的環境中，隨著細胞數量的增加，信號分子的濃度不斷增加。細菌可以通過感知周圍環境中這些信號分子的濃度變化來感知自身種群或競爭性種群密度的變化，當種群密度達到一定閾值時，細菌體內特定的受體蛋白將被誘導，并與信號分子結合，啟動菌體中某一特定基因的表達，從而改變或協調細菌的群體性行為，對外表現出特定的生理表型，從而實現單個細菌無法完成的某些生理功能[1]。細菌體內的這種調控系統被稱為密度依賴的群體感應現象(quorum sensing，QS)。

自20世紀70年代，有人開始研究費氏弧菌Vibriofisheri的生物發光現象受QS系統調控以來，微生物學家一直致力于尋找群體感應現象的干擾策略。阻斷或干擾細菌的QS系統，可以有效控制病原微生物的感染、產毒、甚至耐藥等行為，在細菌防控方面具有十分重要的意義。近年來，隨著對細菌QS系統研究的不斷深入，各種QS的調控機制逐漸被闡明，如何篩選易獲取、低成本、安全高效的群體感應抑制劑(quorum sensing inhibitor，QSI)，已成為近些年相關領域的研究熱點。其中，天然產物因其來源多樣、資源豐富、綠色安全等特點，是群體感應抑制劑開發過程中研究最多的原料，本文中，筆者首先介紹目前已報道的細菌群體感應系統的類型、群體感應的干擾策略，再對目前已報道的天然產物來源的群體感應抑制劑進行綜述，以期為新型抗菌藥物的研究開發奠定一定的理論基礎。

1 群體感應系統及細菌間的分子通訊

1.1 細菌的群體感應機制

細菌群體感應系統的調控機制如圖 1所示。當細菌在生長過程中會自發合成一種小分子物質，并定量分泌到周圍的環境中去，這種小分子物質被稱為信號分子。隨著細菌數量的增多或減少，環境中信號分子的濃度隨之升高或降低，只有當環境中信號分子的濃度達到某一閾值后，細菌體內的受體蛋白才能夠同信號分子相結合，從而啟動某種特定基因的表達。也就是說，目的基因的表達是由信號分子的濃度來決定的，而這一濃度與細菌的細胞密度呈正相關。

圖1 細菌群體感應調控系統的作用機制 Fig.1 Schematic diagram of the mechanisms of quorum sensing system

許多條件致病菌的致病因子表達都是受QS系統調控的[3]。如銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa，當菌體密度較低時，它處于半休眠狀態，沒有致病能力，而當密度增加到閾值以上時，才統一表達毒力因子，表現出致病性。EscherichiacoliO157:H7[4]、Salmonellaenteric[5]、Vibriocholerae[6]、Vibrioharveyi[7]、Chromabacteriumviolaceum[6]和P.aeruginosa[5]等的許多表型也都受QS調控系統控制，如生物發光現象、細胞色素的合成、生物膜的形成以及降解酶的表達等。QS系統通常在細菌遭遇逆境時啟動某些特定基因的表達，以組織細菌群體內的分工協作，共同對抗不良環境[7-8]。

1.2 細菌的信號分子及其介導的QS系統

細菌之間的信息交流是通過自身誘導的信號分子(AI)與受體蛋白結合產生聯系的，細菌合成的信號主要有以下幾種類型：N-酰化高絲氨酸內酯(AHL)、寡肽類分子(AIP)、自誘導分子 2(AI-2)[9]、喹諾酮類信號分子(PQS)[10]、擴散性信號分子(DSF)[11]以及二酮哌嗪(DKP)等。根據信號分子的種類和感應機制的不同，可以將細菌的QS系統分成不同的類型。

1.2.1 AHL介導的QS系統

革蘭氏陰性菌產生的信號分子被稱為自體誘導物(AI-1)，它是一種AHL。AI-1介導的QS系統是由一對合成酶和操縱子的復合體控制的，這是最初研究寄生在夏威夷短尾烏賊(Euprymnascolopes)體內的一種哈氏弧菌(Vibriofischeri)的發光現象時被闡明的[12]。在低細胞密度情況下，受合成酶基因luxl的調控，只有較低濃度的信號分子擴散到細胞外，并存在于細胞周圍。當細胞密度增加到閾值以上時，這些信號分子便可與其受體蛋白LuxR結合形成AI-LuxR復合體。AI-LuxR復合體可以同目的基因的啟動序列結合，從而使哈氏弧菌發光[13]。隨后， LuxR的一系列同源基因被發現。銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1體內含有LasI/LasR和RhlI/RhlR 2套QS系統，分別受2種信號分子控制[14-15]。LasI/LasR與LuxR/LuxI類似，被稱為LasI/LasR體系。RhlR/RhlI體系是另一種類型的QS調控系統，它產生的信號分子是一種結構為C4-HSL 的自體誘導物(PAI-2)，在P.aeruginosa體內可調節鼠李糖脂溶血素、幾丁質酶、氰化物和綠膿菌素等物質的產生[10]。PAO1體內這兩套QS 調控系統功能各異，各自獨立調控某些基因的表達[16]，但具有一些較弱的順序調控關系，其中以LasR/LasI 體系占主導地位[17]。

1.2.2 AIP介導的QS系統

在革蘭氏陽性細菌中，它們誘導產生的信號分子是一種環狀寡肽類的小分子化合物，被稱為AIP。通常這些AIPs隨著細胞的增殖不斷地被釋放到菌體周圍的環境中，當達到一定的濃度時便可與細菌細胞膜的組氨酸受體激酶結合，啟動體內一系列受控基因的表達[18]。AIP類信號分子的表達是由抗生素抗性基因arg家族來調控的，當ArgB蛋白被表達后，它通過結合一種硫代內酯改變自身的空間結構，從而以環狀寡肽的形式被釋放到細胞外[19]。當胞外信號分子的濃度達到一定的閾值時，AIP即可同細菌細胞膜上的另一種受體蛋白ArgA結合，這種信號的跨膜轉導直接引起受體蛋白ArgA的自磷酸化，從而啟動argBDCA系列基因的表達[20]。這一調控過程受細胞密度的控制，當細胞密度達到特定閾值，就會啟動諸如細胞黏附、共生、浸染宿主等一系列毒力蛋白的表達，從而造成宿主的感染[21-22]。

1.2.3 AI-2介導的QS系統

研究發現，革蘭氏陰性細菌和陽性細菌之間還共存著一種交流信號，它是一種以呋喃酰硼酸二酯AI-2為信號分子的QS調控系統。該信號分子可以根據細胞密度調整密度感應的閾值濃度，來實現細菌種內和種間信息傳導的切換[23]。AI-2信號分子首次在哈氏弧菌中被發現，繼而在金黃色葡萄球菌和沙門氏菌中也被發現。體內存在AI-2介導的QS系統的細菌都含有呋喃酰硼酸酯合成酶基因，可以合成AI-2分子[23]。然而，這些分子可以被環境中各種各樣的微生物所感知。在沙門氏菌S.typhimurium中，AI-2的合成是由調控基因luxS的表達來實現的，而LuxS蛋白是一種金屬酶，它可以催化S-甲硫氨酸進一步轉化成呋喃酰硼酸二酯[24]。同其他2種自誘導分子一樣，當密度達到一定水平時，AI-2也能夠通過特定的信號轉導途徑進入細胞內，與受體蛋白結合引起自磷酸化，激活相應的信號傳導通路來終止調控基因luxS的表達[22]。

1.2.4 喹諾酮類信號分子介導的QS系統

除了以上3種信號分子外，近年來還發現了一些不同類型的QS系統及其信號分子。比如，在P.aeruginosaPAO1的體內除了AHLs介導的2套QS系統外，LasR 還會促進第3種喹諾酮類信號分子(PQS)的生成[10]，盡管PQS 并不是由LasI 或RhlI生成的，本身也不直接參與QS現象，但它可通過RhlR調控彈性蛋白酶的合成，在Las和Rhl 體系間起到信號傳遞作用[25]，PQS被認為是第四類QS的信號分子。

1.2.5 DSF介導的QS系統

DSF信號分子最早在野油菜黃單胞菌Xanthomonascampestris中被發現，并通過雙組分信號交換系統被細菌識別[11]。首先，RpfF 蛋白合成DSF 信號分子并釋放到胞外，隨后被雙組分蛋白RpfC 識別。當DSF 濃度較高時，RpfC可將磷酸轉移到RpfG上，激活第二信使c-di-GMP 磷酸二酯酶活性[26]。DSF 可參與調節多種細胞生長活動及毒力因子，如細菌運動、生物被膜形成、鐵的吸收、胞外多糖、胞外酶產生以及植物致病的毒力因子等[27]。

1.2.6 其他類信號分子介導的QS系統

在自然界中還存在一些微生物，它們自身不能合成自誘導類的信號分子，但它可以接受其他細菌產生的自誘導信號，并調控自身基因的表達，如大腸桿菌E.coli含有一個與LuxR高度同源的SidA受體蛋白，用于接受環境中其他菌株產生的AHLs[28]。大腸桿菌屬、沙門氏菌屬(Salmonellasp.)、克雷伯菌屬(Klebsiellasp.)和志賀氏菌屬(Shigellasp.)等革蘭氏陰性細菌中也發現了類似的QS系統。此外，在弗氏檸檬酸桿菌Citorbacterfreundii的培養上清液中提取的二酮哌嗪類化合物DPKs也被證明是一種介導QS系統的信號分子[29]。

2 細菌QS系統及其致病性

病原微生物可以利用QS系統調控致病基因的表達，如合成毒力因子、調控運動能力、產生殺菌物質和形成生物膜等。當QS信號分子達到最佳濃度時，這些化學物質擴散到細胞內，調控某些蛋白的表達基因，以群體為基礎的方式協調它們的行為，如細菌定殖、群游現象和生物膜形成等[22]。當環境變化出現對細菌的不利因素時，受QS系統的調控，細菌感知種群變化，形成特定的分化，如附著在固體基質表面形成嚴密的“蘑菇云”狀結構，即生物膜。參與形成生物膜的細菌在行為上同游離存在的細菌大為不同，它們更加耐受抗生素(有些生物膜中的細菌耐受抗生素的最小濃度比游離態提高了10～1 000倍)，并能躲過宿主免疫系統的全面防御[30]。細菌的鞭毛使其能夠向著更有利的生長環境或者遠離不利條件運動，這種運動能力受QS系統的調控，直接影響病原菌的致病能力[31]。另一方面，細菌的運動性更有利于尋找宿主并黏附在宿主細胞的表面，這往往是造成宿主感染的第一步[32]。胞外多糖的產生促進了病原細菌對宿主細胞的黏附，QS系統與多糖的產生有關，也從另一個方面決定著其致病性[33]。

3 以QS為靶標的抗菌策略

細菌的耐藥性及“超級細菌”的出現是當前頗為棘手的問題。目前，耐藥細菌引起的感染已經成為世界范圍內的主要死亡原因之一，如果沒有足夠的措施，預計在不久的將來，各種“超級細菌”將會層出不窮[34]。因此，開發新療法以控制耐藥病原菌引起的疾病是我們目前面臨的主要挑戰之一。致病菌感染宿主后，往往通過合成毒力因子來破壞宿主細胞。細菌的QS系統只調控細菌的毒力因子相關基因的表達，而對細菌沒有殺滅作用，也不影響其生長。阻斷或干擾細菌的群體感應現象，既能有效控制細菌的產毒或致病能力，又不會引起細菌的耐藥性對抗，因此，以QS系統為靶標，開發新的抗菌藥物可為解決細菌的耐藥性問題開辟新的思路。

因QS系統依靠AI信號分子及其受體蛋白的正確結合才能發揮作用，所以，任何能夠影響信號分子合成、信號分子活性、受體蛋白表達以及信號分子同受體蛋白正確識別與結合的因素都會影響或破壞細菌的QS系統。目前已經報道的阻斷細菌QS調控系統的方式主要有以下5種：①抑制信號分子的形成；②拮抗QS通路中信號分子的相關受體靶點，阻斷信號分子和受體蛋白的結合；③使用結構類似物競爭性結合信號分子受體蛋白；④抑制信號分子的胞內外運輸與分泌；⑤降解信號分子[35]。

尋找群體感應抑制劑，阻斷或干擾細菌的群體感應現象，不僅能夠控制微生物的諸多有害表型的表達，從而更好地防止腐敗菌及病原菌的侵染與產毒，還可有效解決生物膜形成帶來的一系列問題[2]，諸如醫療器械消毒不徹底、食品加工中防腐劑或殺菌劑的過量使用、醫療衛生中耐藥細菌感染以及抗生素使用過量等。因此，開發高效的QSI作為新型抗菌藥物是近年來備受關注的研究熱點。

4 天然產物抑制群體感應的研究現狀

自Kim等[36]首次分離出具有QSI活性的鹵化呋喃酮以來，科學界已掀起了研究開發各類QSI活性物質的熱潮。然而這些呋喃酮類的化合物，因其取代基上含有鹵素而對人體有害[37]。于是，尋找與開發安全無毒的QSI活性物質便成為當前研究的熱點。目前已報道的群體感應抑制劑層出不窮，大體可分為化學合成和天然產物兩大類。本文中，筆者主要綜述天然產物來源的群體感應抑制劑。根據來源不同又可將天然群體感應抑制劑分為植物源QSIs、動物源QSIs和微生物源QSIs等。

4.1 植物來源的群體感應抑制劑

已證實具有QSI活性的天然產物的數量在不斷增加，從分子結構來看，它們主要為黃酮類物質、萜類化合物、生物堿和香豆素等幾種植物化學物質[38-39]，其中萜類化合物和黃酮類化合物已被證實，即使在低濃度下也能有效對抗致病細菌。這些植物化學物質多為天然中草藥資源中的活性成分，能夠抑制人類病原菌體內的QS系統，而且有些甚至早已被報道過具有抗菌作用[37-39]。因此，從天然中草藥資源庫中開發靶向QS抑制劑不失為通過生物調控[40]來治療輕度感染的有效途徑。

近年來，在QSI活性物質的篩選工作中，研究者們也越來越關注中草藥資源。已報道的QSI活性物質的篩選，多以紫色桿菌C.violaceumCV026和根癌農桿菌Agrobacteriumtumefaciens為報道菌株，以中草藥提取物為研究對象，發掘其中具有QSI活性的小分子化合物。由于這些小分子化合物含有強極性基團，在結構上可以同信號分子競爭性結合受體蛋白，從而阻斷AHLs介導的QS系統，進而抑制紫色桿菌素的表達或β-半乳糖苷酶的活性，所以篩選結果的判斷較為簡便。已報道的含有QSI活性成分的藥用植物主要有Glycyrrhizaglabra[41]、Termaniliachebula[42]、Psoraleacorylifolia[43]、Piperbredemeyeri[44]、Eucalyptusglobulus[45]、Eucalyptusurograndis[45]、Pityrocarpamoniliformis[44]、Commiphoraleptophloeos[46]、Bauhiniaacuruana[47]、Cocosnucifera[47]和Terminaliacatappa[48]。這些植物全株或其葉、花、果的某些部位的提取物中富含一些QSI活性分子，如黃酮、單寧和花青素、多胺、細胞分裂素和多糖等，這些物質可通過靶向抑制QS信號通路阻斷細菌正常的生長代謝但不引發細菌耐藥性[49-55]。另據報道，藥用植物中的Citrusreticulate[56]、Thymusvulgar[57]的精油也具有抗QS作用。一些藥用植物的有機提取物，如Arecacatechu[58]、Rubusrosaefolius[59]、Sclerocaryabirrea[60]和Centellaasiatica[61]中提取的活性物質也顯示出對QS系統的抑制作用。

迄今為止，研究人員已從藥用植物中分離出許多通過不同機制抑制QS系統的小分子化合物[62]。利用分子對接技術，通過計算機模擬信號分子與受體蛋白結合的空間效應對這些小分子化合物進行篩選，先后發現了黃芩素、大黃素、槲皮素等多個抑制銅綠假單胞菌P.aeruginosa生物膜形成的化合物[63-64]。兒茶素對銅綠假單胞菌的綠膿桿菌素的表達、彈性蛋白酶的產生、生物膜的形成以及QS關鍵調控基因lasB、rhlA、lasI、lasR、rhlI和rhlR等的表達均具有顯著的負調控作用[65]。Zhou等[66]在篩選中藥提取物的過程中發現丁香提取物抑制了銅綠假單胞菌QSIS-lasI和紫色桿菌C.violaceumCV026生物傳感器中QS控制基因的表達。Norizan等[67]發現咖啡因可以抑制N-酰基高絲氨酸內酯的產生和人類條件致病菌銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1的聚集。

近年來發現的天然QSI主要集中在革蘭氏陰性菌中AHLs介導的LuxR/型QS系統的干擾作用，除了以上幾種化合物之外，已報道的具有QSI活性的天然產物還有原白頭翁素[68]、香芹酚[69]、香豆素[70]、咖啡酸、異戊二烯酯[71]等。目前植物化學物質已成為QSI資源開發的最豐富的來源庫[72]，可能是由于小分子化合物的分離鑒定技術在中草藥領域較為成熟，各種來源的天然QSI源源不斷地被報道。

食品原料也是一種豐富的天然產物寶庫，在我國早就有“藥食同源”之說。因此，在天然QSIs的篩選過程中，源自食品的天然產物也因其食用安全性備受關注。分子對接的模擬數據表明，從鮮姜中提取、純化得到的6-姜醇可抑制銅綠假單胞菌LasR蛋白同其信號分子的結合，Kim等[73]的進一步實驗證實，6-姜醇確實可以抑制P.aeruginosa生物膜的形成及其毒力基因的表達。Srivastava 等[74]的研究發現，從牛初乳中提取的多聚己糖CHS可以抑制紫色桿菌C.violaceumCV026中紫色桿菌素的產量。Jakobsen等[75]發現大蒜提取物中的阿焦烯具有抑制銅綠假單胞菌QS系統的活性，它可以抑制鼠李糖脂等毒力因子的產生，降低銅綠假單胞菌對宿主的致病能力，且進一步的小鼠體內實驗也證實，阿焦烯的確可以明顯降低肺部感染小鼠的死亡率。Jakobsen等[76]研究發現調味品辣根油中的3-甲磺酰基丙基異硫代氰酸酯也具有QSI活性，通過實時熒光定量PCR與基因芯片實驗表明其可以抑制銅綠假單胞菌中QS相關基因的表達。此外，葡萄、藍莓、石榴和覆盆子等食物粗提物也被發現具有干擾LuxI/R型QS系統的活性[37]。另據報道，含有 QSI 活性物質的食用植物還有胡蘿卜、大豆、豌豆、西紅柿和大蒜等[77-78]。

此外，人們在其他一些高等植物的組織中也分離到一些QSI活性物質，如從金縷梅的樹皮和葉子中分離得到的金縷梅單寧具有顯著的QSI活性，以小鼠為研究模型，它可以消除小鼠體內金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus和表皮葡萄球菌Staphylococcusepidermidis的致病能力[79]。楊東婷[80]在篩選群體感應抑制劑的研究中發現白藜蘆醇和雜交鵝掌楸二氯甲烷粗提部分具有顯著的QSI活性。大葉黃楊的甲醇提取物對生物膜的形成有顯著影響，在0.015和0.03 mg/mL時，對生物膜的清除率分別為59.14%和54.82%。Vandeputte等[65]發現，Combretumalbiflorum的表皮中所含的類黃酮物質可以抑制銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1形成綠膿桿菌素、彈性蛋白酶和生物膜等多種致病因子。

4.2 動物源的天然QS抑制劑

許多動物體內也含有QSIs，如在小鼠、大鼠和斑馬魚等體內均已發現存在群體感應淬滅酶，這可能是動物體對抗其寄生性致病菌的一種防御機制。Dong等[81]的實驗證明豬腎臟酰基轉移酶Ⅰ能夠滅活群體感應信號分子 C6-HSL 和3OC12-HSL，但是不能滅活C4-HSL 信號分子。Stoltz等[82]發現人類上皮細胞能夠使銅綠假單胞菌的AHL型信號分子失活，從而影響其一系列受QS系統調控的表型的變化。Paul等[83]的實驗證明酰基轉移酶Ⅰ能夠有效地抑制嗜水氣單胞菌和惡臭假單胞菌生物膜的形成。Lu等[84]的研究結果表明，土耳其肉餅、雞胸肉、奶酪和牛排等動物類食品對AI-2類群體感應信號分子具有84.4%～99.8%的抑制率。Yang 等[85]在牛、羊、馬、鼠和兔的血清中也發現了QS抑制劑。凡棟等[86]和Widmer等[87]發現家禽類脂肪中的長鏈脂肪酸對哈氏弧菌BB170菌株的AI-2活性有25%～99%的抑制率，并通過實驗證實這些長鏈脂肪酸可以導致哈氏弧菌 BB170毒力基因的表達量下調，同時使該菌株的生物發光活性降低了87.5%。Soni等[88]證明絞碎的牛肉中也含有QS信號傳導的抑制劑，可以導致哈氏弧菌的生物發光活性降低90%以上。Truchado 等[89]和Aljadi等[90]的研究發現，蜂蜜和蜂膠也具有干擾QS系統的活性，蜂蜜即使在0.1 kg/L的質量濃度作用下，也具有顯著的QS 抑制作用，可使紫色桿菌C.violaceum中紫色桿菌素的產量明顯下降。蜂蜜和蜂膠的這些特性很可能是與其中含有的黃酮類和多酚類抗菌成分有關。Pejin等[91-92]首次用體外方法研究了2種淡水苔蘚動物點狀透明菌和大果膠菌對銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1的QS干擾活性，結果表明，這種點狀淡水苔蘚動物的乙酸乙酯提取物在最小抑菌濃度范圍內可以使銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1的生物膜形成受到抑制，且抑制率高達80.63%～88.13%，同時，該提取物還能減少P.aeruginosaPAO1的群游運動以及綠膿桿菌素的產生。

4.3 微生物源的群體感應抑制劑

在細菌、真菌及放線菌的次生代謝產物中也發現了許多具有QSI活性的物質，由于微生物培養的高效性，這也是開發QSIs的一種重要資源。事實上，微生物在激烈的自然環境競爭中長期進化，為保障自身的生存，極有可能會產生QSIs抑制其他競爭性細菌的QS系統。Rasmussen[93]的研究發現，2種青霉菌的次級代謝產物青霉酸和棒曲霉素能夠顯著抑制銅綠假單胞菌中有關QS調控基因的表達，棒曲霉素還可以提高銅綠假單胞菌形成的生物膜對妥布霉素的敏感性。Younis等[94]分離得到的海洋鏈霉菌Streptomyces產生的次生代謝產物在低于最小抑菌濃度時，可以有效地抑制尿路病原體奇異變形桿菌ProteusmirabilisUCB4生物膜的形成，并可抑制該菌株的溶血酶活性、脲酶活性、酸堿度等毒力因子的表達及其毒性的發揮。

4.4 其他來源的群體感應抑制劑

Pejin等[95]首次證明淡水海綿Ochridaspongiarotunda的提取物對銅綠假單胞菌P.aeruginosaPAO1的QS系統有影響。O.rotunda的甲醇和丙酮提取物能夠干擾P.aeruginosaPAO1綠膿桿菌素的產生，使其產量分別減少49.90%和42.44%，同時，它們對P.aeruginosaPAO1生物膜形成的抑制率分別為48.29%和53.99%。這種抗生物膜活性可能與這些提取物降低P.aeruginosaPAO1抽搐和鞭毛運動的潛力有關，而這些表型又都與QS調控系統有關。Kumer等[96]研究發現紅海和地中海的4種海綿Suberitesclavatus、Negombatiamagnica、Ireiniavariabilis和Sarcotraigussp. 中分離得到的活性物質，通過抑制C.violaceumCV026產生紫色桿菌素，表現出群體感應猝滅特性。Bhuyan等[97]發現大褐藻Padinagymnospora的甲醇提取物對S.marcescens具有QS抑制活性，它可以中斷Prodigosin和蛋白酶的產生來抑制其生物膜的形成。Carvalho等[98]報道了6種藻類的粗提物作為C.violaceumCV017紫色桿菌素產生的抑制劑，并能干擾P.aeruginosa的一些受QS調控的典型性狀。Canistrocarpuscervicornis的天然提取物對C.violaceumCV017的QS系統有負干擾作用。Colpomeniasimuosa、C.cervicornis和Padinasp.提取物具有防止P.aeruginosaPAO1附著的作用。隨著篩選對象的多樣化，越來越多的QS干擾現象及QSI活性物質不斷地被報道。

5 展望

致病菌的QS系統及其毒力、耐藥性和致病性密切相關，在多種耐藥菌感染模型中已被證實，QSI可有效控制植物、線蟲和動物體內的細菌感染，還能夠增加細菌生物膜對抗生素和宿主免疫系統的敏感性[99]。由于QS抑制劑的作用方式不對細菌的生長帶來威脅，不易使細菌產生耐藥性，QSI不僅可以降低致病菌的致病能力，還可以作為殺菌伴侶增強其他傳統抗菌劑的殺菌效果，因此，基于QSI活性物質開發新型抗菌劑已成為未來研究的熱點。

近年來關于群體感應抑制劑的篩選與開發越來越受到關注，特別是天然產物的研究，更加看好通過阻斷群體感應系統解決細菌耐藥性這一開發思路。當前仍有很多天然產物具有明確的抗菌活性，但沒有關于抗QS活性的信息，這為我們進一步的研究開發提供了一個龐大的資源庫。總結已有的研究報道，以便將來在這些具有QSI活性的化合物和提取物中更好地篩選最有效的新型抗菌物質奠定一定的理論基礎。