黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產

黃偉，樊俏玫，郎旭東

（浙江省中醫院，浙江 杭州 310006）

復發性流產常見于育齡期，指的是與同一性伴侶懷孕而發生3次及以上的自然流產，誘因復雜，約50.0%無具體誘因[1]。臨床上多通過補充外源性孕酮支持治療，使胚胎持續生長[2]。近年來，臨床上逐漸認識到復發性流產與血栓前狀態的關系，并將抗凝藥物低分子肝素鈉應用于復發性流產的治療中，抑制凝血因子活性，達到改善高凝狀態的效果[3]。本研究在黃體酮基礎上給予低分子肝素鈉治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以《復發性流產診治的專家共識》為參照：與同一性伴侶發生3次及以上自然流產，并符合以下條件：（1）婦科檢查可見子宮雙附件正常，未見子宮肌瘤、子宮畸形等；（2）內分泌檢查正常；（3）生殖道無感染，未見全身感染性疾病；（4）夫婦雙方染色體均正常；（5）既往無血栓；（6）男方精液、血常規、肝功能檢查無異常；（7）通過血栓彈力圖配合血常規指標診斷血栓前狀態正常；（8）無自身免疫性疾病[4]。納入標準：（1）符合復發性流產診斷標準；（2）妊娠失敗次數≥3次；（3）單胎妊娠。排除標準：（1）其他原因導致流產；（2）入組前 3個月應用過抗凝、促凝藥物者；（3）子宮機能不全者；（4）合并其他器官、系統疾病者；（5）對本研究藥物過敏者。按照以上標準選擇2017年3月-2018年3月因復發性流產在本院接受治療的患者共72例。隨機將72例分為黃體酮組和聯合組，兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表 1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 流產次數 孕周黃體酮組 3 6 2 8.5±4.7 3.5 2±0.2 3 6.5 2±3.5 6聯合組 3 6 2 9.1±3.9 3.6 8±0.2 1 7.0 1±4.0 2

1.2 方法 黃體酮組給予黃體酮 （浙江仙居制藥銷售有限公司，國藥準字：H33020829，規格1mL：10mg），肌肉注射，1次/d，至孕12周。聯合組給予黃體酮聯合低分子肝素鈉治療，黃體酮藥物及劑量、方法與黃體酮組一致；低分子肝素（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字：H19990036，規格0.5mL∶5000單位）皮下注射，1次/d，至孕12周。

1.3 觀察指標 采集患者靜脈血液標本，并測定以下指標：（1）E2、P。通過放射免疫法測定。（2）INR、D-D。用INR檢測儀測定INR，用免疫比濁法測定D-D。 （3）Th1/Th2、IFN-γ，均通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定。（4）臨床療效。保胎成功標準[5]：經治療，患者陰道出血、小腹疼痛等癥狀緩解，通過超聲檢查可見胎心搏動，持續監測可見胚胎正常發育與存活。（5）不良反應。觀察兩組惡心嘔吐、皮疹、瘀斑等不良反應情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件包進行數據處理，計量資料用（±s）表示，行t檢驗；計數資料用百分率表示，行χ2檢驗。

2 結果

2.1 E2與P 治療前，兩組E2、P差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組 E2、P 均上升，聯合組較黃體酮組上升更明顯，差異有統計學意義 （P＜0.01），詳見表 2。

表2 兩組治療前后E2與P比較（±s）

表2 兩組治療前后E2與P比較（±s）

與聯合組比較**P＜0.01

E 2（p g/m L） P（n g/m L）治療前 治療后 治療前 治療后黃體酮組 3 6 3 1 6.6 5±5.3 6 4 2 9.1 5±4.3 3**1 9.2 0±4.1 5 2 6.0 8±2.1 4**聯合組 3 6 3 1 6.6 6±5.3 4 4 9 8.6 7±4.1 8 1 9.2 1±4.1 8 3 4.3 1±1.2 8組別 n

2.2 INR與D-D 治療前，兩組INR、D-D差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組 INR、D-D 均改善，聯合組優于黃體酮組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表 3。

表3 兩組治療前后INR與D-D比較（±s）

表3 兩組治療前后INR與D-D比較（±s）

與聯合組比較**P＜0.01

I N R D-D（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后黃體酮組 3 6 0.6 8±0.4 1 0.9 2±0.1 2** 1.5 1±0.0 2 1.2 3±0.0 1**聯合組 3 6 0.6 8±0.3 9 1.1 3±0.2 2 1.5 2±0.0 3 0.9 7±0.0 2組別 n

2.3 Th1/Th2與IFN-γ 治療前，兩組Th1/Th2、IFN-γ 差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Th1/Th2、IFN-γ均下降，但聯合組下降更多，差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表 4。

表4 兩組治療前后Th1/Th2及IFN-γ比較（±s）

表4 兩組治療前后Th1/Th2及IFN-γ比較（±s）

與聯合組比較**P＜0.01

T h 1/T h 2 I F N-γ（n g/L）治療前 治療后 治療前 治療后黃體酮組 3 6 3 2.2 1±2.3 3 2 6.5 2±2.4 5**3 5 3.3 5±4.8 6 3 0 6.9 1±3.2 9**聯合組 3 6 3 2.2 2±2.3 4 2 1.2 6±1.3 7 3 5 3.3 6±4.8 3 2 6 8.8 6±2.9 6組別 n

2.4 療效與不良反應 聯合組保胎成功率較黃體酮組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表 5。

表5 兩組保胎及不良反應情況[n（%）]

3 討論

復發性流產屬于難治性不孕的一種，由多種因素引起，如免疫、內分泌、染色體等，當前發病機制尚不明確。復發性流產患者25.0%～69.0%存在黃體功能不全，導致孕酮水平下降的情況，而孕酮是受精卵著床、植入的主要條件[6]。同時，孕酮還能促進細胞內鈣離子濃度升高，并使肌纖維興奮性下降，通過減少子宮收縮達到確保胚胎穩定生長的效果[7]。因此，臨床上治療復發性流產時會補充外源性的孕酮，改善妊娠結局。近年來臨床研究發現，復發性流產與血栓前狀態有緊密聯系。妊娠后母體血液處于高凝狀態，血管、微血管內血栓會引發流產。另外，凝血系統紊亂會導致大量血栓形成于胎盤組織內，致使胚胎中纖維蛋白沉積，導致復發性流產[8]。基于此，近年來臨床上對復發性流產的治療逐漸向抗凝、抗血栓方面轉變。

黃體酮是一種天然孕激素，可通過補充外源性孕酮達到保胎的效果[9]。張華等[10]以黃體酮治療黃體功能不全所致先兆流產的有效率達78.0%，且黃體酮能改善患者血β-HCG。低分子肝素鈉則具有抗凝、改善胎盤微循環等多方面的作用，可改善患者血栓前狀態，達到保胎效果[11]。汪杰等[12]用低分子肝素鈉治療復發性流產，發現該方案可降低早產以及前置胎盤的發生率。本研究發現，黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產有多方面的效果：（1）提高 E2、P 水平；（2）改善 INR、D-D 水平；（3）降低 Th1/Th2、IFN-γ；（4）提升保胎成功率。 本組治療后，聯合組E2、P水平較黃體酮組高，INR、D-D水平優于黃體酮組，Th1/Th2、IFN-γ較黃體酮組低，且聯合組保胎成功率較黃體酮組高。另外，本次研究結果還顯示兩組不良反應無差異，表明黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產是較為安全的。

在觀察指標中，E2、P是一種常見的孕激素指標，黃體功能不足，則孕激素分泌功能下降，E2、P下降，導致子宮內膜發育無法匹配胚胎發育速度，對胚胎植入、發育產生不良影響，引發流產[13]。INR、D-D是凝血功能指標，可反映機體血栓前情況，INR下降、D-D上升表明體內有纖維蛋白血栓形成[14]。 Th1/Th2、IFN-γ 屬于免疫細胞因子，Th1/Th2平衡是對生理妊娠進行維持的重要條件，失衡會導致流產及其他妊娠并發癥，IFN-γ可對自然殺傷細胞活化產生促進作用，而活化的自然殺傷細胞會對胎盤組織造成損害，導致流產[15-16]。復發性流產經黃體酮聯合低分子肝素鈉治療時，黃體酮主要發揮補充孕酮的作用，低分子肝素鈉則主要發揮抗凝作用，兩者產生協同作用可有效改善E2、P、INR、D-D、Th1/Th2 及 IFN-γ 水平，達到提升保胎成功率的效果[17-18]。不僅如此，低分子肝素鈉還可改善微循環，使胎盤血液灌注量增加，提升活產率[19]。

綜上所述，黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性 流 產 可 通 過 改 善 E2、P、INR、D-D、Th1/Th2 及IFN-γ水平，達到提升保胎成功率的目的。但此研究僅為回顧性分析，且樣本量較少、隨訪時間較短，尚需展開更深入的研究，以進一步證實黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產的臨床價值。