對影響艾滋病暴露前預防用藥依從性因素的思考

黃丹 鐘曉妮

艾滋病在全球肆虐流行,已成為重大的公共衛生問題和社會問題。截至2015年底,全球約有3 670萬名艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者,210萬新發HIV感染者及110萬HIV相關死亡。面對嚴峻的艾滋病流行形勢,除積極采用措施預防其傳播,更需要采取生物醫學預防并重的防控策略來控制艾滋病的感染。目前正在研究的預防HIV感染的策略主要有男性包皮環切術、女性陰道外用殺微生物劑、艾滋病暴露前預防用藥(pre-exposure prophylaxis,Pr EP)及 HIV疫苗接種。由于包皮環切術對性功能的影響和不良反應尚無明確定論、陰道外用殺微生物劑在臨床試驗中的無效、HIV疫苗研制工作進程的緩慢以及它對個體的特殊性,使得Pr EP成為研究的熱點。特別是Pr EP具有無創性和普適性的特點,更是成為目前關注的焦點。前期的國內外研究表明,Pr EP預防高危人群HIV感染具有可行性、安全性、有效性,但該人群用藥依從性欠佳,直接影響著預防的有效性[1-12]。因此,擬通過本文探索影響Pr EP用藥依從性的因素,思考如何更好地保持良好的依從性,提高Pr EP的有效性。

1 Pr EP及其用藥依從性的概念

Pr EP是指血清HIV抗體陰性的高危人群有規律地口服或使用一定劑量的抗逆轉錄病毒藥物(antiretroviral medications,ARVs)以預防HIV感染的行為[13]。與其他生物干預策略相比,Pr EP被認為是目前最具潛力的艾滋病預防策略[14]。它也是一種在HIV抗體陰性的高危人群(包括男男性行為者、女性性服務工作者、艾滋病病毒感染者的陰性配偶、吸毒者、變性人)暴露或可能暴露于HIV之前,通過每日使用適當的ARVs,以有效降低通過性行為、注射吸毒等感染HIV風險的策略。Pr EP依從性指具有高感染風險的HIV陰性個體接受、同意并正確地執行Pr EP方案,包括正確的用藥方式、準確的用藥時間、嚴格的劑量控制和確切的復診時間,并遵守藥物的飲食限制而做出的與醫囑一致的行為。

2 國內外研究現狀

2.1 國外研究

自2007年起,國外共有9項Pr EP隨機對照臨

床研究已結束,其中7項結果證實了在艾滋病暴露前使用ARVs的有效性[3-7,9,11-12],另兩項結果Pr EP缺乏有效性[8,10](有效性指在標準艾滋病預防干預服務基礎上,對于堅持用藥的陰性人群,Pr EP能有效降低HIV的新發感染率)。見表1。

表1 國外已結束的主要Pr EP隨機對照臨床研究

2.2 國內研究

自2008年起,國內共開展了2項對Pr EP的研究。初期開展了“我國西部高危人群(包括男男同性戀者、女性性工作者、HIV感染者的陰性配偶)暴露前用藥減少HIV新發感染的可行性研究”[11];隨后,在前期研究的基礎上,進一步開展了較大規模的Pr EP臨床研究,評價男男性行為人群口服替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)預防 HIV新發感染的有效性,長期服用的安全性、依從性及服藥對高危性行為的影響[12]。其結果與國際上已結束的Pr EP臨床研究一致。見表2。

表2 國內已開展的Pr EP隨機對照臨床研究

由此可見,良好的依從性對于Pr EP預防效果的評價是至關重要的,每一項證明Pr EP有效性的臨床試驗同時也提示了高依從性水平可獲得Pr EP更高的預防保護效果,而低依從性水平獲得的Pr EP保護效果很低,甚至可能得不到Pr EP的保護。

3 用藥依從性影響因素分析

3.1 Pr EP涉及的倫理問題與用藥依從性

3.1.1 個人隱私權與用藥依從性隱私權作為公民的基本權利,受法律保護。在進行Pr EP臨床試驗時如果研究者不慎或故意以不法目的公開受試者的信息,泄露他們的隱私,會使其處于被動地位。社會公眾因不知情,會誤將受試者認作是已感染AIDS的患者才需使用ARVs進行治療,這將不利于受試者保持用藥行為。結果可能發生Pr EP不依從或依從性降低的情況,從而難以保證Pr EP的有效性。

3.1.2 生命健康權與用藥依從性生命健康權是其他一切權利的基礎。在過去已結束的Pr EP試驗中約98%的受試者對替諾福韋(TDF)及恩曲他濱(emtricitabine,FTC)耐受良好且體內可檢測到藥物濃度,其中約有10%使用藥物后在前4周出現了胃腸道癥狀,但隨服藥時間的延長得到了緩解[15]。針對未感染HIV的高危人群,實踐中的長期用藥行為,不同于短期的臨床試驗,其有效性和安全性還有待更多研究加以證明。在用藥過程中,受試者一旦察覺到藥物的持續使用可能會威脅到生命健康,他們就可能放棄服用,由此會影響PrEP的有效性。

3.2 污名、歧視化與用藥依從性

社會對艾滋病感染者及相關高危人群的最大影響是存在羞辱與歧視。國內外Pr EP試驗研究發現,羞恥感會影響受試者的用藥依從性,他們擔心Pr EP帶來的社會污名和歧視,或隱藏性取向或遠離家庭[16-18]。在訪談中發現,因藥物的特殊性(藥丸很大且為藍色,服用后舌頭上會留下顏色),幾乎所有受試者都表示用藥一定要對家人、朋友和熟人等保密,主要因素是既擔心暴露自己的性取向,被認為有不道德的性行為,遭到社會歧視;又害怕被誤認為是已感染的艾滋病患者,遭到社會的不公平對待。受試者因害怕被他人歧視,會盡量隱瞞自己的用藥情況,使Pr EP不能按時、按質、按量進行,從而降低用藥依從性。

3.3 藥物不良反應與用藥依從性

研究發現,所有抗病毒藥物都有可能產生毒副作用[19],可能引起肝毒性等相關不良反應,影響受試者的用藥行為。在 TDF2[5]、PROUD[11]和ANRS Ipergay[12]的3項臨床研究中,由于部分受試者害怕藥物不良反應會給身體帶來損害而沒有按時服藥,降低了用藥依從性,影響到Pr EP有效性。在FEM-Pr EP[8]、VOICE[10]的2項研究中,同樣因擔心藥物引起的胃腸道癥狀等不良反應,部分受試者退出了試驗。Amo等[20]報道,抗病毒藥物產生的近期反應(如腹瀉和嘔吐等)和長期不良影響(如周圍神經病變和代謝改變等)及其出現的頻度和嚴重程度,都與依從性相關。Fong等[21]也認為,抗病毒藥物引起的胃腸道反應使患者用藥依從性降低,患者自我報告的不良反應與依從性相關。而Naccache等[22]認為,不良反應是服藥態度的影響因素,服藥態度是藥物不良反應和依從性的中間變量,因此藥物不良反應與依從性的關系需要進一步探討。

3.4 藥物的價格與用藥依從性

在有關成本-效益的分析模型中發現,個人依從性水平與Pr EP項目中所覆蓋的成本-效益顯著相關,其中最重要的因素是藥物的價格[23-24]。因目標人群大多分布在發展中國家,而TDF和FTC的平均成本又高達523美元和869美元[25]。目標人群缺乏用藥的經濟能力,昂貴的藥物價格導致他們作為HIV陰性的個體在Pr EP與安全套之間會不自覺地放棄使用Pr EP。目前,Pr EP臨床試驗階段的免費干預與實踐中藥物的價格都會直接影響受試者的用藥行為[26],也影響著其長期用藥依從性。

綜上所述,個人隱私權、生命健康權、污名和歧視化、藥物不良反應及藥物價格都是影響Pr EP的用藥依從性的因素,它們關乎著受試者在用藥過程中是否具有安全感、能否消除疑慮和恐懼以及是否保證安心用藥、放心用藥。

4 思考

4.1 充分保障受試者個人隱私權和生命健康權

隱私權對應的是保密的義務,保密是醫學倫理學中特有的道德范疇。在進行Pr EP臨床試驗時,研究者需承諾對受試者的相關信息不泄露、不外傳、不用作商業活動,并采取有效的預防措施。其次,建立個人信息授權書制度[27]。除了既有的知情同意書之外,受試者必須簽署受試者個人信息使用授權書,授權書內容包括其基本資料、授權對象和期限、使用目的,經倫理委員會審核通過后產生效力。研究機構若出現違約行為,將導致研究計劃的延遲或終止、停止資金支持,嚴重者將吊銷執業執照。

我國歷代醫家認為“人”和“生命”價值至高無上,強調尊重人類的生命。國家需要完善保障受試者生命健康權為核心的倫理審查管理機制[28]。同時,在臨床試驗開始前,試驗方案應經倫理審查委員會召開專門的審查會議進行嚴格的審查,具體審查的內容包括受試者的選擇是否符合倫理規范、是否針對受試者采取使試驗風險最小化的措施、知情同意流程是否完善等。此外,研究者還應繼續致力于對藥物的長期安全性、有效性、毒性以及耐受性等方面的研究。在研究中,做到對受試者密切檢測、對出現HIV陽轉情況進行及時處理,在進行隨訪時通過增加用藥咨詢減少其憂慮,保障他們的生命安全。

4.2 營造寬容和諧的社會環境

在全社會進行反歧視的宣傳中,引導公眾正確地看待AIDS、HIV感染者及HIV陰性的高危人群,充分尊重他們的人權,幫助其樹立正確的疾病觀,以減輕服用Pr EP給他們帶來的社會污名和心理壓力。給予他們來自家庭及社會的關心和幫助,在尊重和保護其正當權益的同時,以醫學人道主義的精神去幫助他們,為他們營造一個寬容、關愛、輕松的良好環境。促使其自覺參與咨詢和檢測,并采取正確的預防和治療措施,提高用藥依從性,從而保持Pr EP的有效性。

4.3 減少藥物不良反應

在實踐中推廣Pr EP,相關部門應定期檢測用藥者的肝腎功能,密切觀察他們的用藥行為,防止不良事件反生。作為用藥者自身也應嚴格按照規定的用法用量、合理準確地用藥,預防HIV感染的發生。

4.4 持續、穩定的資金支持

目前Pr EP正處于臨床試驗階段,各國積極投入經費用于研究,藥物被免費提供給受試者。實踐中需建立以政府為主導的模式來籌集經費,用于Pr EP藥品研究、組織發動、宣傳管理等。籌集經費可以通過政府財政投入、社會公益組織捐款、國家項目投入等方式。其次,建立服藥人群費用分擔機制,一方面,增強目標人群責任感和避免對藥品不必要的浪費;同時也通過他們支出一定費用來分擔Pr EP實施推廣工作中的部分費用。

研究者應堅持“以人為本”,尊重參與各方尤其是受試者的人權,把倫理學中的“尊重、公正、不傷害、確定受試者權益保護”的基本原則放在第一位。為保護HIV陰性高危人群的生命安全和健康,在干預實施之前研究者還應盡可能地想到在試驗中會出現的問題,并提前做好應對措施。國家出臺的相關政策將決定著艾滋病防治工作的導向,所以加強對Pr EP的關注和推廣,同樣對預防HIV感染有著重要影響。