基于CalliSpheres載藥微球的肝動(dòng)脈栓塞化療治療不可切除的原發(fā)性肝癌

侯勤明，王國(guó)偉，任鮮華，馮銳，吳寶亮，李運(yùn)江，尹春煜，黃謙

（杭州市西溪醫(yī)院，浙江 杭州310023）

不可切除的中晚期肝癌占肝癌患者70%以上，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）已經(jīng)成為不可手術(shù)切除肝癌的一種成熟的治療方法[1-2]，傳統(tǒng)TACE治療（cTACE）一般用碘化油加化療藥混合后進(jìn)行治療。基于載藥微球（drug-eluting bead，DEB）的 TACE 稱之為“DEB-TACE”，CalliSpheres載藥栓塞微球是我國(guó)自主研發(fā)的新型載藥微球，其內(nèi)可以加載高劑量的化療藥物，并在瘤體內(nèi)緩慢釋放，減少化療藥進(jìn)入全身血液循環(huán)而導(dǎo)致不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道不多，研究結(jié)果存在差異。本文應(yīng)用CalliSpheres載藥微球經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療治療與傳統(tǒng)的cTACE治療不可切除肝癌，并進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016年12月-2017年6月收治的經(jīng)病理組織學(xué)或臨床診斷為肝細(xì)胞肝癌[3]患者75例，符合以下條件：（1）年齡18-75歲；（2）均為不可切除的中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌，每例患者腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量≤3個(gè)，且單個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑≤7cm；（3）原發(fā)腫瘤未經(jīng)治療或1年內(nèi)未經(jīng)介入治療（TACE、碘粒子治療）或手術(shù)/消融后復(fù)發(fā)；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（5）肝功能良好（Child-Pugh A 級(jí)或B級(jí)7分）、腎功能正常；（6）體能ECOG≤1分；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（2）有明顯動(dòng)/靜脈瘺或動(dòng)/門脈瘺者；（3）有其他臟器或系統(tǒng)受累的重大疾病史；（4）近期感染需抗生素治療者；（5）4周內(nèi)有參加其他試驗(yàn)藥物或器械的臨床試驗(yàn)者 （如乙肝抗病毒藥物試驗(yàn)或新型TIPS支架臨床試驗(yàn)者）。將患者隨機(jī)分為兩組，其中cTACE組38例，DEB-TACE組37例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE治療 注射用水4mL溶解表阿霉素50～80mg后用CalliSpheres載藥微球 （規(guī)格100～300μm）1瓶進(jìn)行加載吸附30分鐘。加入1:1碘比醇注射液靜置5分鐘備用。通過DSA造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}，運(yùn)用微導(dǎo)管將CalliSpheres載藥微球以1mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中，若腫瘤血管出現(xiàn)血流停滯，則結(jié)束栓塞，如1瓶載藥微球不足以到達(dá)栓塞終點(diǎn)則可根據(jù)患者實(shí)際情況加用300～500μm普通微球，直至到達(dá)栓塞終點(diǎn)。

表1 兩組一般資料比較（n）

1.2.2 cTACE治療 用注射用水4mL溶解表阿霉素50～80mg，用法國(guó)GUERBET超液態(tài)碘化油充分混合乳化。通過DSA造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}，運(yùn)用微導(dǎo)管將混合乳劑以1mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中。如腫瘤血管血流停滯，再用350～560μm的PVA顆粒栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中直至到達(dá)栓塞終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組治療前及治療后3、6、12個(gè)月的MR檢查結(jié)果，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），疾病有效率（RR）為 CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD，評(píng)價(jià)兩組RR及DCR以及兩組3、6、12、24 個(gè)月生存率（OS）。（2）比較首次治療前與治療后7天、1個(gè)月的肝功能變化。（3）根據(jù)NCI制定的CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 兩組術(shù)后3、6及12個(gè)月的RR及DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 術(shù)后療效評(píng)價(jià)[n（%）]

2.2 肝功能 介入治療后7天，cTACE組ALT、AST及總膽紅素（TBIL）較DEB-TACE組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組 ALB術(shù)后 7天、1個(gè)月比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；介入治療后1個(gè)月，兩組肝功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.3 并發(fā)癥 介入治療術(shù)后，兩組在發(fā)熱及腹痛腹脹方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；cTACE組惡心嘔吐的發(fā)生率較DEB-TACE組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表 4。

2.4 生存率 兩組隨訪終點(diǎn)截止初次治療后的24個(gè)月或患者死亡。截至隨訪終點(diǎn)，cTACE組中位隨訪時(shí)間為17.0個(gè)月，其6、12、24個(gè)月的累積生存率分別為89%、74%和41%；DEB-TACE組中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月，其6、12、24個(gè)月的累積生存率分別為95%、78%和48%。對(duì)兩組的生存率差異經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組手術(shù)后肝功能變化比較（±s）

表3 兩組手術(shù)后肝功能變化比較（±s）

與cTACE組比較*P＜0.05

ALB（g/L） ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）術(shù)后7天 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)后7天 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)后7天 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)后7天 術(shù)后1個(gè)月cTACE 組 38 31.03±5.43 33.05±6.18 135.2±51.3 60.5±21.4 158.3±55.4 67.5±25.6 24.5±3.8 18.3±5.3 DEB-TACE 組 37 30.25±4.57 34.13±4.43 103.5±66.7* 63.7±25.6 110.5±48.5* 66.9±23.7 19.8±3.5* 17.5±6.8組別 n

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較（n）

3 討論

原發(fā)性肝癌的治療目前仍以手術(shù)治療為主。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除的中期肝癌患者的治療臨床推薦cTACE法。cTACE法常用碘油與化療藥混合成乳劑治療，使化療藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，降低了局部療效、增加了全身不良反應(yīng)。在肝癌治療中，藥物的持續(xù)釋放以及腫瘤內(nèi)部維持一定的藥物濃度有著重要的治療作用，而藥物緩釋微球（drug eluting beads，DEB）恰好解決了此問題。DEB-TACE在國(guó)外已有較成熟的經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)也有少量文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]。這種新型的栓塞劑可以和碘油化療藥物混懸劑一樣，在TACE的治療過程中實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)注射，不僅可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、可控的栓塞平面，還能使承載藥物的微球與血管壁密切貼合，并局限在腫瘤內(nèi)部持續(xù)釋放，其攜載表阿霉素的劑量遠(yuǎn)大于cTACE法。

CalliSpheres載藥栓塞微球經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療治療不可切除原發(fā)性肝癌，目前國(guó)內(nèi)已有相關(guān)報(bào)道[7]，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，疾病緩解率和疾病控制率治療后1個(gè)月分別為70.6%和94.1%，治療后3個(gè)月分別為58.8%和76.5%；治療后6個(gè)月分別為23.5%和58.8%。本研究結(jié)果顯示，DEB-TACE組疾病緩解率和疾病控制率治療后6個(gè)月分別為35.1%和67.6%，和 cTACE組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在生存率方面，24個(gè)月生存率DEB-TACE組高于cTACE組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在肝功能方面，TACE術(shù)后肝功能變化主要表現(xiàn)在術(shù)后7天，本文術(shù)后7天DEB-TACE組肝功能損害較輕，主要因?yàn)檩d藥微球基本在病灶內(nèi)釋放化療藥物，使全身毒性及肝臟毒性反應(yīng)較輕；另外，由于載藥微球粒徑較碘油大，不容易漏入正常肝組織及門脈小分支，對(duì)正常肝組織影響較小。本組栓塞后7天均出現(xiàn)ALT、TBIL的輕度升高，但術(shù)后1個(gè)月肝功能均已恢復(fù)，未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽汁瘤、肝膿腫、腫瘤破裂出血等并發(fā)癥。術(shù)后并發(fā)癥方面，90%以上患者在cTACE治療后都會(huì)出現(xiàn)栓塞術(shù)后綜合征，但不良反應(yīng)均輕微，患者耐受性好[8]。本組DEB-TACE栓塞術(shù)后大部分出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛腹脹及惡心嘔吐等并發(fā)癥，cTACE組在消化道癥狀方面的并發(fā)癥發(fā)生率較DEB-TACE 組高（P＜0.05），說明與 cTACE 治療相比，DEB-TACE治療并未加重患者阿霉素的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，DEB-TACE治療不可切除的原發(fā)性肝癌安全有效，患者耐受性較好，且術(shù)后消化道并發(fā)癥相對(duì)較少。