BMI-1在泌尿系腫瘤侵襲性轉移中的研究進展

許端雅,劉修恒

(武漢大學人民醫院泌尿外科,湖北武漢 430060)

原癌基因B細胞特異性小鼠白血病病毒插入位點1(B-cell-specific moloney murine leukemia virus insetion site 1,BMI-1)是一種原癌基因[1],屬于多梳基因家族(poly-comb group genes,PcG),目前已有大量證據表明BMI-1在轉錄抑制、干細胞功能調節、DNA損傷修復中的重要作用[2]，可參與調節細胞生長、增殖以及腫瘤的發生，近來也有研究證實了其在線粒體中的作用。近年發現BMI-1基因與多種腫瘤發生、增殖、轉移和復發相關。本文旨在通過對BMI-1在泌尿系腫瘤侵襲性轉移中的研究進展進行綜述，為BMI-1基因相關的泌尿系腫瘤侵襲性轉移發生機制提供參考。

1 BMI-1的結構及生物學功能

1.1BMI-1基因及蛋白分子的基本結構BMI-1基因位于染色體10p12.2，包括10個外顯子和9個內含子，編碼的cDNA長度為3.4 kb[3]，其編碼的蛋白質產物BMI-1含有326個氨基酸，幾乎所有組織均有表達，大腦、脊髓、肺、腎和胚胎中的表達水平升高。BMI-1蛋白有4個重要結構域，即N-末端指環模序(ring finer domain,RF)、位于中心部位的螺旋-轉角-螺旋-轉角DNA結合模序(DNA banding helix-turn-helix-turn motif,H-T-H-T)、兩個核定位信號(nuclear localization signal,NLS)NLS1和NLS2、以及C末端富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基的區域[1]。

1.2BMI-1的生物學功能BMI-1基因是多梳基因家族的一員， BMI-1基因的環指結構域和螺旋-轉角-螺旋結構域在刺激細胞增殖、抑制蛋白表達方面具有重要作用，與其他各種PcG蛋白一起通過形成多蛋白復合體參與同源盒基因(homobox，HOX)的轉錄調節，維持HOX的抑制狀態，HOX在決定細胞定向分化與增殖、調控機體組織器官發育方面起決定性作用，BMI-1基因表達異常導致HOX基因表達抑制或激活異常，影響HOX基因正常功能的發揮[4]。BMI-1基因與神經干細胞、造血干細胞、人骨髓間充質細胞、白血病干細胞和胚胎干細胞的自我更新和增殖密切相關[5]。BMI-1 蛋白通過與 c- Myc 蛋白共同作用抑制Ink4a/Arf 基因位點，對 p16 Ink4a 和 p19 Arf 的轉錄具有顯性負調控作用，從而抑制細胞的衰老，由于不同的閱讀順序，該基因座編碼 2 種結構不同的蛋白 p16 Ink4a 和 Arf (在人體內稱為 p14 Arf，在小鼠體內稱為 p19 Arf)。 p16 Ink4a 是一個周期性依賴蛋白激酶抑制因子，可以抑制周期蛋白 D- Cdk4/6 復合物，從而激活 Rb 信號通路; Arf 可以通過抑制 Mdm2 誘導 p53 信號通路; 這2種蛋白都可以阻斷細胞增殖[6]。

2 BMI-1與膀胱癌

有研究表明BMI-1蛋白的表達與膀胱癌腫瘤大小、分級分期、淋巴轉移有關，BMI-1蛋白陰性和陽性患者的5年生存率具有統計學差異，檢測BMI-1蛋白有助于膀胱癌的診斷和預后評估[7-9，11]。

2.1干擾、抑制BMI-1可降低膀胱癌侵襲性轉移通過不同方式干擾BMI-1基因后，發現膀胱癌侵襲能力降低。研究證實BMI-1 shRNA通過阻斷轉化生長因子-β1(Transforming Growth factor β1,TGF-β1)抑制膀胱癌5637細胞侵襲和轉移，證明了BMI-1基因促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[12-13]；崔學江等[14]的實驗表明通過siRNA干擾BMI-1基因可以抑制EJ膀胱癌細胞的體外生長，其作用機制與其上調下游p16ink4a、p14Arf基因的表達有關；miR-200c可通過下調BMI-1和E2F3的表達從而降低膀胱癌細胞侵襲、遷移和增值的能力[15](圖1)。

圖1BMI-1與膀胱癌侵襲轉移的關系

2.2BMI-1可能通過與其他基因相互作用促進膀胱癌侵襲轉移目前已有相關研究發現在BMI-1促進膀胱癌侵襲轉移的過程中存在其他基因的參與(圖1)。BMI-1和MMP-2、E-cadherin在膀胱移行細胞癌的發生發展和侵襲轉移過程中可能存在相互協同作用[9]；BMI-1和AEG-1表達呈正相關，FHIT表達與BMI-1和AEG-1呈負相關，三者之間在膀胱癌浸潤轉移中可能存在相互制約又協同的關系[8]；膀胱癌組織中p16基因的表達量隨著BMI-1基因表達量的增高而降低，其機制可能是通過p161lnk4a/細胞周期素(cyclin)D/Rb通路來下調p16的表達，從而共同參與膀胱移行細胞癌的發生發展[10]；BMI-1 siRNA能有效抑制膀胱癌細胞增值和體外遷移，促進膀胱癌侵襲，其機制可能是通過引起上皮-間質轉化來實現的[11]； MARTNEZ-FERNNDEZ等[16]的實驗證明多數抑制復合物成員之間通過協調作用抑制miR-200的表達，從而促進了膀胱癌侵襲性發展。

3 BMI-1與前列腺癌

目前關于前列腺癌預后評價的標志物還很少，BMI-1是正處于研究階段的標志物之一。BMI-1與乳腺癌、胰腺癌、血液系統惡性腫瘤等的侵襲性轉移的相關性已經得到證實[18，20]，同時也有證據表明BMI-1與前列腺癌發生、進展相關[22，25]。

3.1BMI-1基因與前列腺癌發生發展的關系有研究證明BMI-1蛋白在前列腺癌組織中的表達增加，在前列腺癌進展階段老鼠模型中明顯升高，其表達與腫瘤的低分化、高風險和不良預后明顯相關[21，23]。在進展期的前列腺癌組織中BMI-1的表達量逐漸增加，且富含BMI-1蛋白的前列腺癌細胞對化療無反應，從而促進了前列腺癌的侵襲[26]。有實驗表明BMI-1的喪失減少了前列腺癌模型中的致癌進展[27]。RAHMAN SIDDIQUE等[26]發現干擾BMI-1表達后改善了具有化學耐藥性前列腺腫瘤的動物模型中多西他賽治療的結果。

3.2部分基因以BMI-1為靶基因調控前列腺癌的進展目前已有部分研究表明有相關基因通過調控BMI-1來促進或者抑制前列腺癌的侵襲、轉移。VEGF /神經膠質蛋白-2調節BMI-1，隨后抑制IGF-1R是侵襲性前列腺癌發生的機制之一[28]。JIN等[17]研究發現BMI-1是miR-128直接的和功能性的靶基因，過表達miR-128通過下調BMI-1等“干性”相關基因，負向調控腫瘤干細胞特性，從而抑制前列腺癌的發展，顯著抑制前列腺癌細胞的體外生長、增殖和侵襲能力(圖2)。

圖2BMI-1與前列腺癌侵襲轉移的關系

3.3BMI-1通過調控其他基因促進前列腺癌的進展BMI-1促進前列腺癌侵襲、轉移的下游通路目前已有一定的研究發現。PTEN的功能是維持基因的穩定性，有研究證明BMI-1通過結合PTEN誘發基因的不穩定，從而促進腫瘤發生[19]。BMI-1調控的抗氧化基因在侵襲性前列腺癌中過表達，從而增強抗氧化反應，使前列腺癌細胞在多西紫杉醇化療后仍存活[24](圖2)。

4 BMI-1與腎癌

圖3 BMI-1與腎癌侵襲轉移的關系

腎癌患者術后的隨訪非常重要，而可用于預測腫瘤惡性生物學行為及患者預后的分子標志物仍處于試驗階段，亦有研究人員開始對BMI-1在腎癌中的價值進行了研究。LONG等[28]研究發現BMI-1在腎癌癌周組織中高表達，是腎癌不良預后的獨立預測因子，與總體生存率和無復發生存率顯著相關，KOZAKOWSKI 等[29]的研究發現BMI-1表達與腎透明細胞癌的分級呈負相關，且認為BMI-1相當于高度惡性腫瘤細胞丟失的一種分化標志，而非腫瘤進展過程中相關的致癌基因。目前針對BMI-1與腎癌發生發展關系的研究仍不多，其相關機制仍不明確，仍需要進一步的研究明確。BMI-1在腎癌的診斷、治療、長期隨訪、預后預測上的意義仍有進一步的研究價值。

5 小結及展望

BMI-1基因在泌尿系腫瘤的侵襲進展中有著非常重要的意義，且其中的相關機制仍值得進一步研究。世界范圍內從未停止對于腫瘤標志物的研究，用于膀胱癌診斷的尿液腫瘤標志物主要包括端粒酶、膀胱腫瘤相關抗原(bladder tumor antigen，BTA)、核基質蛋白 22(nuclear matrix protein 22，NMP22)、膀胱特異性核蛋白 4 (bladder cancer specific nuclear matrix protein-4，BLCA-4)、纖維蛋白降解產物(fibrin deg-radation product，FDP)、ImmunoCyt、FISH、存活素、透明質酸(hyaluronic acid，HA) 和 透明質酸酶(hyaluronidase，HAase)、微衛星、Lewis X 抗原、細胞角蛋白(cytokeration，CK)、成纖維生長因子受體 3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3) 等[30-42]，前列腺癌基因 3、TMPRSS2-ETS 融合基因、α-甲酰基輔酶 A 消旋酶和一些前列腺癌相關 MicroRNA 有著較高特異度，有成為前列腺癌腫瘤標志物的潛力[43]，凝血因子 XIII、補體C3、C3前體、血液結合素和α1-B- 糖蛋白、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原 125 (CA125)和細胞角蛋白 19片段(Cyfra21-1)、高遷移率族蛋白(HMG)、 p27蛋白、ki67和cyclin D1基因、PTEN基因、腫瘤M2型丙酮酸激酶(TU MZ-PK)、組蛋白去乙?；D移酶7(HDAC7)、CK陽性的CTCs細胞與腎癌發生發展相關[44]。BMI-1在膀胱癌、前列腺癌及腎癌中均有相關研究證明其與腫瘤發生相關，并促進泌尿系惡性腫瘤的侵襲，在泌尿系惡性腫瘤的機制研究、預后預測、治療方法等方面都有著重要意義，有望在未來成為新的腫瘤標志物，應用于泌尿系惡性腫瘤患者早期診斷、制定治療方案、隨訪方案、預后預測等。其中關于膀胱癌與BMI-1的研究較多，而腎癌、前列腺癌與BMI-1的研究較少，更具有進一步研究的價值。