前列腺特異性抗原相關參數在前列腺穿刺中的應用及其研究進展

黃桂海， 李 偉

(1.廣西壯族自治區人民醫院泌尿外科，廣西南寧 530021；2.廣西醫科大學研究生院，廣西南寧 530021)

前列癌在歐美國家是男性發病率最高的惡性腫瘤，雖然我國前列腺癌總體發病率低于歐美國家，但根據最近的流行病學調查顯示[1]，近年來國內前列腺癌的發病率也有顯著增高趨勢。前列腺癌確診的主要手段為前列腺穿刺活檢。超聲引導下前列腺穿刺活檢由于易于開展、費用低廉以及獲得組織病理診斷等優點在臨床中得到了廣泛應用。隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查、前列腺B超、前列腺穿刺活檢等技術的推廣，前列腺癌確診率逐年提升，但穿刺活檢假陰性率仍偏高,導致部分前列腺癌患者漏診。BRUNO等[2]的研究表明PSA在2.6～10 ng/mL時，前列腺癌的檢出率為27.6%；而國內的一項研究也表明，PSA在2.5～20 ng/mL時，前列腺癌的檢出率為26.3%。WALZ等[3]的研究表明，即使總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)≤2.5 ng/mL，腫瘤的檢出率也有23%。因此我們認為目前對于前列腺穿刺的指征，仍有亟需改善之處，而前列腺穿刺陽性率仍有很大提升的空間。

目前臨床常規的穿刺途徑有經會陰及經直腸兩種。曾有研究顯示兩種穿刺途徑對于檢出率無明顯區別[4]。前列腺穿刺術由HODGE在1989年提出，穿刺針數由最初的6針，發展為12針、14針、18針等。增加送檢的標本，理論上可以增加癌的檢出率，但大多研究表明單純的增加穿刺針數，并不能顯著提高腫瘤的檢出率[5-6]。NAUGHTON等[6]的研究結果顯示：進行6針法穿刺的檢出率并不顯著低于12針。IRANI等[5]通過對比12針法與20針法，也印證了這一觀點。RODRGUEZ-COVARRUBIAS等[7]通過對比12針組及18針組的穿刺陽性率，結論是18針組的陽性率顯著高于12針組(48.1%vs.30.7%，P=0.02),但在進一步分組中，發現陽性率的提升只局限于前列腺體積(prostate volume，PV)≤65 mL或PSA≤10 ng/mL中。以上研究結果提示：單純增加穿刺針數并不能顯著提升穿刺陽性率，而應結合更多參數來決定穿刺方案,從而達到提高前列腺癌檢出率的目的。

臨床上對于前列腺癌的篩查方法包括PSA檢測、B超、直腸指檢等檢查。PSA因其特異度較高，被廣泛用于體檢及早期前列腺癌的篩查中，國內外各大指南均推薦tPSA>4.0 ng/mL 為異常，4～10 ng/mL為PSA灰區。雖然目前國內采用與歐美國家統一的判定標準，但有研究認為中國人的前列腺組織密度較白種人大，從而中國人的PSA水平較白種人高[8]，另外，有研究指出[9-10]亞洲不同民族的PSA水平亦不相同。已有研究指出傳統的PSA異常判定標準并不適合應用于國人[11]。此外，有研究證實，即使對于正常范圍的PSA(2～4 ng/mL)，腫瘤的檢出率也有18.4%[12]。因此，如何在穿刺前通過結合其他相關參數指標提高穿刺陽性率，特別是PSA灰區的陽性率成為目前臨床亟待解決的熱點問題。

2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療》推薦的前列腺穿刺指征為[13]:①直腸指檢(digital rectal examination，DRE)發現前列腺存在可觸及結節(任何 PSA 值);②超聲、電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)發現異常影像(任何 PSA 值);③PSA>10 ng/mL時,任何游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)/ tPSA和 PSA 密度(prostate specific antigen density，PSAD) 值；④在 PSA 處 于 4～10 ng/mL時,fPSA/tPSA 異 常 或PSAD值異常。令人遺憾的是由于相關從業人員知識水平和技術條件所限，臨床中對于前列腺穿刺術的應用指征仍存在許多不規范的現象，在基層醫院顯得尤為突出，例如部分前列腺良性病變(前列腺良性增生、前列腺炎)導致的PSA升高的患者接受了不必要的穿刺，同時漏診了一些本應接受穿刺的潛在的早期前列腺癌患者。前列腺穿刺術是一種有創操作，存在著出血、感染及損傷周圍器官等諸多風險。過多不必要的穿刺，既不能夠提高前列腺癌的檢出，又增加患者出現并發癥的風險，因此，推廣和應用前列腺穿刺指征的個體化、精準化便具有十分重要的意義。我們研究團隊對臨床中常用的PSA相關參數：前列腺體積(PV)、PSA密度(PSAD)、游離PSA/總PSA(fPSA/tPSA)、復合PSA密度(compound prostate specific antigen density，CPSAD)及移行帶PSA密度(transition zone prostate specific antigen density，TZPSAD)、前列腺健康指數在前列腺癌的早期診斷中的價值及對于穿刺方案選擇的意義做以下綜述。

1 游離PSA與總PSA比值(fPSA/tPSA)

fPSA多與tPSA常常同時測定，fPSA/tPSA為常用的參考指標。大量研究結果證實：當患者tPSA處于灰區時，fPSA/tPSA對于早期診斷具有較高的參考價值，大量研究均證明fPSA/tPSA在PSA灰區是前列腺癌的獨立預測因子[3，14-16 ]。一項多中心、大樣本的研究顯示：對于年齡>60歲者，PSA水平在4～10 ng/mL時，fPSA/tPSA聯合tPSA在診斷前列腺癌、高級別前列腺癌的檢出上要優于單一的tPSA檢測[15]。一項針對亞洲人的研究提示：fPSA/tPSA對于PSA水平在2.5～10 ng/mL，對于高齡的患者(年齡>70歲)診斷價值優于非高齡患者(0.642vs.0.603，P<0.05)[17]。一項大樣本研究也指出，無論直腸指檢是否有陽性發現，對于tPSA水平不超過2.5 ng/mL，fPSA/tPSA小于0.14時穿刺檢出率高達59%[3]，JAMES研究團隊也報道了類似的研究結果[16]。目前fPSA/tPSA多應用于PSA 在4～10 ng/mL時，即傳統PSA灰區，而對于PSA<4 ng/mL的患者容易忽視和漏診。有研究指出，PSA在2～4 ng/mL，直腸指檢陰性的實驗組，前列腺癌的檢出率為8.7%[12],而對照組(PSA在4～10 ng/mL)檢出率29.9%。該研究結果也說明了即使正常水平的PSA，仍可以檢出不少的前列腺癌。該研究還指出，fPSA/tPSA選擇越低的閾值，穿刺針數與穿刺陽性針數比值越小，即檢出腫瘤所需的針數越少。而PSA正常的實驗組相較于PSA灰區的對照組，檢出腫瘤所需對待針數要多。這就提示根據tPSA、fPSA/tPSA值調整穿刺針數是可行的，但該研究中實驗組中的腫瘤患者及非腫瘤患者fPSA/tPSA對比無明顯差異(平均值/中位數為20.75/19.8vs.23.66/22.51，P=0.053)，因此仍不能說明fPSA/tPSA對于PSA在 2～4 ng/mL時腫瘤的預測價值。值得注意的是低fPSA/tPSA值與高Gleason評分存在一定的相關性[18]。WALZ等[3]通過比較不同穿刺針數檢出率的差異發現:雖然≥13針組檢出率較6針組高，但并無統計學差異(25%vs.22.6%，P=0.9)；另一項研究表明12針穿刺法雖然在總體檢出率上較6針法高[19]，但檢出的多為低侵襲性的前列腺癌，并且研究結果顯示fPSA/tPSA值與穿刺方案的選擇對檢出率無明顯影響。綜合以上文獻報道結果，fPSAT與tPSA的比值<0.16時，不僅對PSA灰區患者穿刺指征的選擇具有一定的參考價值，還對PSA前列腺癌的侵襲性具有潛在的預測作用，仍需大樣本多中心的前瞻性研究對上述結論加以證實。

2 前列腺體積(PV)

目前，對于前列腺體積，大多通過超聲間接測量，除測量前列腺的總體積外，還可以分別測量移行帶、外周帶的體積。超聲測量與實際體積的差異通常不超過20%[20-21]。有研究發現前列腺癌更好發于小體積的前列腺，而大體積的前列腺所患腫瘤多為小體積腫瘤(<0.5 mL)[11，22]，例如PV<20 mL的患者腫瘤發病率是PV>60 mL的5倍[22]，究其原因是腺體總體積小意味著腫瘤相對體積大，檢出機率增高，而隨前列腺體積的增大，檢出率也逐漸降低。令人感興趣的是小體積腫瘤(<0.5 mL)更多見于大體積腺體，相對于小體積前列腺多為單發腫瘤的現象，大體積前列腺的小腫瘤常常為多發[23]。上述結論提示，根據腺體大小而增減穿刺針數理論上似乎是合理的。 MARIAPPAN等[23]根據不同體積設置不同的穿刺方案，PV每增加20 mL便增加2針，結論是增加穿刺針數組檢出腫瘤較傳統6針要多(P<0.05)，但該研究入組患者較少，且并未對穿刺陽性率進行對比，此外增加穿刺針數組分組并未根據增加的針數而細分。UZZO等[24]證明了運用6針穿刺法，當PV<50 mL時檢出率為38%，而當PV>50 mL時檢出率為23%，差異具有統計學意義(P<0.01)。一項1 356例患者大樣本的研究結果表明，根據PV的增加而逐步增加穿刺針數，穿刺陽性率也隨之提高，與小腺體12針穿刺組(PV<30 mL)相比，大腺體18針組(PV>60 mL)陽性率高出56%[25]。然而，單獨考慮PV顯然不能適用于臨床中遇到的各種各樣患者。TURLEY等[26]也證明了小腺體(PV<20 mL)前列腺癌的發病率是大腺體(PV>60 mL)的5倍。綜上所述，同樣穿刺針數下，大腺體患者采樣較小腺體患者少，漏診機率增高。因此結合PSA水平及PV的數值調整穿刺針數，有望在現有的基礎上進一步提高穿刺陽性率。

3 PSA密度(PSAD)

PSAD即tPSA與前列腺總體積的比值，因其綜合了tPSA及PV兩方面的因素，因此也被用于鑒別良性增生和惡性腫瘤所致的PSA增高。BENSON等[27]提出正確解讀PASD數值可降低PSA灰區患者的穿刺率。有研究顯示，在PSA灰區(4～10 ng/mL)，PSAD對PCa的診斷價值優于fPSA/tPSA與tPSA，目前認為PSAD的正常值<0.15，數值的越高惡性可能性越大[28]。結合PSAD可提高直腸指診陰性、PSA處于灰區患者的檢出率，減少不必要的穿刺。但若將PSAD>0.15選擇為唯一的穿刺指征，仍會漏診約30%的前列腺癌[29]。最近一項中國人的PSA及PSAD的受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC) 研究指出，相較于PSAD的臨界值選擇0.15時，敏感度為89.7%，而臨界值選擇0.12時敏感度可以提升至94.5%[30]。國內一項多中心研究表明，對于tPSA在2.5～10、10～20 ng/mL時，PSAD的總體有效率分別為41.7%和49.9%均優于tPSA的39%和30.3%；當PSA在10.1～20 ng/mL時，PSAD數值為0.33時總體有效率最高[31]。因此將PSAD作為決定是否穿刺的標準時，應該結合TPSA具體的數值，而并非局限于0.15的正常參考值。前列腺體積、血清PSA濃度會隨著年齡增加而增加，OESTERLING等[32]的研究表明PV每升高30 mL，PSA會對應升高0.04 ng，此外，超過60歲的男性PSA每年會增高0.04 ng/mL。PSAD作為PSA及PV二者的比值，本身亦會隨著年齡變化而變化。雖然PSAD在PSA灰區中診斷PCa的價值優于PSA，但目前根據不同PSAD來決定穿刺針數的研究報道仍十分有限。

4 移行帶PSA密度(TZPSAD)

眾所周知，前列腺癌好發于外周帶，前列腺增生則好發于移行帶，二者均可導致PSA的增高。大多數PSA由移行帶細胞產生[33]，前列腺癌細胞也可產生PSA，因此，移行帶的TZPSAD可用于前列腺癌的鑒別診斷。移行帶體積可通過超聲測量確定，其計算公式類似于PSAD的計算，移行帶PSA密度(TZPSAD) =tPSA/移行帶體積(transition zone prostate volume， TZPV)。KALISH等[34]最先報道了TZPSAD在PSA灰區診斷價值，證明了TZPSAD在灰區的診斷價值優于PSAD和PSA。有研究證明，前列腺癌的患者TZPSAD明顯大于前列腺增生的患者[35-36]；有學者通過ROC曲線分析指出tPSA 4～10 ng/mL時，TZPSAD優于PSAD、PSA、PV和fPSA/tPSA,對于直腸指診陰性的患者，PSAD、TZPSAD均具有很高的診斷價值[35]。國內的一項大樣本的研究表明，PSA在2.5～10、10～20 ng/mL時，包含有PSA、PV、PSAD、年齡等參數的傳統預測模型的診斷價值低于包含有TZPSAD的新型預測模型[36]。綜上所述，TZPSAD在PSA灰區具有很高診斷前列腺癌的價值，但目前仍缺乏關于PSA移行帶密度對于穿刺針數選擇的研究，我們推測，對于TZPSAD高的患者，增加外周帶的穿刺針數有望提高穿刺陽性率。

5 復合PSA密度(CPSAD)

PSA在血清中有游離PSA與復合PSA兩種形式。游離PSA在血清中主要與α1-抗胰蛋白酶結合形成復合PSA。非腫瘤患者血清多為游離PSA,而前列腺腫瘤患者多為復合PSA，因此運用復合PSA，可用于鑒別前列腺癌與良性疾病。有研究證實Pca患者血清里CPSA較非Pca患者高[37]。BRAWER等[38]的研究指出，在相同的敏感性下(95%)，CPSA的特異性優于PSA(26.7%vs.21.8%)。MAEDA等[39]的研究也證明了復合PSA(compound prostate specific antigen，CPSA)診斷價值上優于PSA，此外，他們還發現CPSAD、CPSA移行帶密度可以用于診斷前列腺癌。DJAVAN等[37]研究指出，當PSA在4～10 ng/mL時，CPSAD優于PSAD、PSA、fPSA/tPSA。 S?ZEN等[40]研究也有類似的結果，當PSA在2.5～20 ng/mL時，不論直腸指檢是否陽性，CPSAD的曲線下面積(area under the curve，AUC)優于PSA、PSAD、fPSA/tPSA。但在PSA在2.5～4 ng/mL時,診斷價值就遜于PSAD。目前CPSAD的相關研究，并未對穿刺針數進行分析，故需進一步研究來闡明CPSAD在穿刺方案上的應用價值。

6 前列腺健康指數(PHI)

前列腺健康指數(prostate health index，PHI)近年來引起較多學者的關注，已有許多研究證實PHI對于PSA水平在2～10 ng/mL的前列腺癌具有良好診斷價值[41-42]。國內一項多中心的研究也指出，PHI選擇35作為穿刺的指征時，可以減少59.24%不必要的穿刺，并且僅漏診16.9%的前列腺癌及6.4%高Gleason評分腫瘤(Gleason評分≥7)[42];而選擇PHI值為28作為穿刺指征時，可以減少42%的穿刺而僅漏診6.62%的前列腺癌(無1例高Gleason≥7的腫瘤漏診)。DE等[43]的研究指出， Gleason評分≥7的前列腺癌患者PHI高于Gleason評分≤6的前列腺癌患者的PHI值(59.8±50.5vs.31.6±13.8)，提示高PHI值意味高Gleason評分。TAN等[44]的研究也證實了PHI值越高， Gleason≥7的腫瘤的檢出率也越高。而PHI對于穿刺方案選擇的指導價值，仍需多中心、大樣本、前瞻性的研究來證實。

7 小結與展望

前列腺穿刺雖然是泌尿外科的常規操作，然而目前穿刺的總體陽性率仍不能令人滿意，如何提高穿刺的陽性率使更多的早期前列腺癌患者得到及時的診治，一直是眾多泌尿外科醫生關注的熱點和努力的方向。PSA、PV、PSAD、PHI等參數在臨床中易于測量，對前列腺癌也具有不同的預測及參考價值，但許多臨床醫師對上述參數的解讀能力仍較為薄弱。將上述參數的數值與穿刺針數綜合分析，作為現有前列腺穿刺指征的補充，不同的患者采取個體化的穿刺方案，對于提高前列腺穿刺的總體陽性率無疑具有十分重要的臨床意義。