Eur Urol：Certolizumab Pegol治療女性難治性間質性膀胱炎/ 膀胱疼痛綜合征的有效性及安全性研究
——單中心隨機，雙盲，安慰劑對照試驗

李旭東 介評

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome,IC/BPS)是基于與膀胱相關的慢性盆腔疼痛、壓迫感或不適感而診斷出的，同時至少伴有一種其他尿路癥狀(如持續急迫排尿感或尿頻)，需排除混淆疾病。美國泌尿外科學會將之定義為“一種與膀胱充盈相關的不適感(憋脹、疼痛、壓迫感)，病史大于6周，合并下尿路癥狀，排除其他疾病，其中尿頻和疼痛是兩大要素”

IC/BPS的病因和病理生理學基礎尚不確定，目前沒有普遍有效的治療方法。常用藥物包括阿米替林、肝素、透明質酸鈉、二甲基亞砜、局部麻醉藥及H2受體阻滯劑等，藥物治療只有50%的患者可以緩解，對那些傳統治療失敗的患者，迫切需要尋找有效的新方法。

自身免疫一直被認為是IC/BPS可能病因之一。IC/BPS患者的性別、年齡分布和發病機理也與其他自身免疫性疾病相似。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是自身免疫性疾病的重要因素，他可介導自身免疫疾病中的過度炎癥反應，造成目標器官的損傷。

研究發現，在免疫性膀胱炎模型中，藥物降低TNF-α表達可使肥大細胞活化中斷，抑制了膀胱炎癥進展。早期研究也證實，TNF-α水平在IC/BPS患者的尿液或膀胱沖洗液中較正常升高，在潰瘍性IC/BPS的膀胱尿路上皮組織中高表達，在IC/BPS患者血清也會顯著升高。

Certolizumab Pegol是一種新型抗TNF-α藥物。與其他抗TNF-α藥物相比，Certolizumab Pegol更具有治療IC /BPS優勢，它對人TNF-α具有很強的特異性，其聚乙二醇部分結構能夠增加藥物血漿半衰期并抑制肥大細胞脫顆粒。

本次推薦研究[BOSCH PC.A Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of certolizumab Pegol in women with refractory interstitial cystitis/bladder pain syndrome.European Urology, 2018,74(5)：623-630]通過單中心數據報道了Certolizumab Pegol治療難治性IC/BPS女性的療效和安全性。該研究為一項前瞻性、隨機、雙盲與安慰劑對照的RCT試驗，于2015—2017年在美國加利福尼亞州圣地亞哥醫院進行。納入樣本特征：女性，年齡18～65歲；間質性膀胱炎癥狀評分(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Symptom Index，ICSI)≥7分，均為中度至重度IC/BPS患者；既往曾使用戊聚多糖、阿米替林、羥嗪，膀胱內灌注肝素、利多卡因或二甲基亞砜等治療效果不佳。樣本量試驗組/安慰劑組=2/1。試驗組于第0、2、4及8周皮下注射Certolizumab Pegol 400 mg，安慰劑于相同時間皮下注射等容量生理鹽水。

評價指標包括：總體反應評分(Globa Response Assessment，GRA)，包括GRA疼痛指數、GRA尿急指數和GRA總體癥狀指數；間質性膀胱炎問題指數(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Problem Index，ICPI)、ICSI、疼痛和尿急評定量表。研究者分別于第 2、4、10及18周進行評估。

結果：共篩選了73例患者，其中3例不符合納入標準；70例達標者首先接受IC/BPS生活指導和行為治療建議；24例患者癥狀得到改善，退出研究；4例患者認為前往研究地點太困難了，放棄參加；最終42例患者納入研究，其中試驗組28例，安慰劑14例；研究中3例患者未能完成該研究， Certolizumab Pegol組中2例患者退出。安慰劑組中1例患者退出，脫失患者采用意向性分析統計數據。

兩組間的人口基線水平和臨床特征無統計學差異。 Certolizumab Pegol組與安慰劑組相比，中位年齡(50vs. 54歲)，首次出現癥狀的時間(15vs.18歲)、每日排尿次數(13vs. 16次)、平均排尿量(168vs.108 mL)

終點指標第2周時，Certolizumab Pegol組和安慰劑組之間沒有顯示出統計學差異，第4、10周，Certolizumab Pegol組逐漸顯示出差異性治療優勢，第18周兩組數據相比：GRA疼痛指數(OR=17.3，P=0.002)，GRA尿急指數(OR=9.92，P=0.02)，GRA總體癥狀指數(OR=15.0，P=0.006)；ICSI評分為-3.6(95%CI： -6.9～-0.29，P= 0.03)，ICPI評分為-3.0(95%CI： -6.1～0.12，P= 0.042)，疼痛評分為-2.0(95%CI：-3.9～-0.15，P= 0.02),尿急評分為-1.7(95%CI：-3.5～-0.06，P=0.03)。

整個研究中，患者對Certolizumab Pegol耐受性良好，無嚴重不良事件，最常見并發癥為泌尿系感染。研究者在每次研究回訪時獲得患者尿液培養物，并根據細菌培養結果選用敏感抗生素進行治療，所有并發癥均得到控制。

研究者最終認為：①與安慰劑治療相比，Certolizumab Pegol能夠使中度至重度難治性 IC/BPS的女性癥狀得到改善，藥物副作用較少，安全性高；②在開始藥物治療前，對IC /BPS患者進行咨詢，指導其進行自我生活管理和專業行為治療是非常有益的；③Certolizumab Pegol治療IC/BPS的準確效果還需要大規模、長時間、多中心RCT研究才能證實。

點評：IC/BPS嚴重影響女性健康，其危害程度甚至高于糖尿病，部分患者不得不切掉膀胱來擺脫疼痛對機體的折磨。同時從診斷開始，IC/BPS也一直困惑著臨床醫生，過度診斷和漏診普遍存在，由于缺乏有效的診療手段，大部分治療有效率低于50%。用Certolizumab Pegol治療IC/BPS是一次有益的嘗試，其研究基礎建立在IC/BPS可能的發病機制上，取得了較好的臨床結果，但研究樣本量過少，兩組基線在排尿次數、平均排尿量雖無統計學差異，但差值較大，研究結論偏倚明顯，正如作者所說，Certolizumab Pegol治療IC/BPS準確效果還需要規模更大、時間更長、多中心RCT研究才能確定。