碘難治性甲狀腺癌靶向藥物的研究進展

王智穎，耿良

(鄭州大學附屬腫瘤醫院，鄭州450000)

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%，主要有乳頭狀癌(PTC)、濾泡狀癌(FTC)、未分化癌(ATC)和髓樣癌(MTC)四種病理類型。PTC和FTC又稱分化型甲狀腺癌(DTC)，一般根治性手術切除后5年生存率90%以上。131I治療是DTC術后常用的輔助治療措施，但部分患者病灶不攝碘或碘攝取不足，易復發和轉移，預后較差，這類甲狀腺癌被稱為碘難治性分化型甲狀腺癌(RR-DTC)。除此之外，一些罕見癌，如MTC、ATC，對131I和傳統放化療均不敏感，缺少有效的治療手段。因此，就廣義而言，RR-DTC、MTC及ATC均被稱為碘難治性甲狀腺癌。近年來，在精準醫療背景下，不同腫瘤中特有的基因突變不斷被發現，針對這些基因突變的靶向藥物應運而生。在甲狀腺癌的靶向藥物中，根據其作用靶點不同，分為酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼)、BRAF抑制劑(維羅非尼、達拉非尼)以及MEK抑制劑(司美替尼)。其中，索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼、卡博替尼這4種靶向藥物已被美國FDA批準上市，其他靶向藥物，如維羅非尼、達拉非尼、帕唑帕尼等在臨床試驗中也取得較大突破。本文結合文獻就碘難治性甲狀腺癌靶向藥物的研究進展作一綜述。

1 酪氨酸激酶抑制劑

目前，對甲狀腺癌發病機制的研究主要集中在絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和磷酸肌苷3-激酶(PI3K)通路，其中最主要的是MAPK通路。在MAPK通路中，酪氨酸激酶受體(RTK)通過激活下游的RAS-RAF-MEK引起ERK表達增加，從而對細胞進行調節。當RTK、RAS-RAF、MEK中任何位點突變、缺失、易位、擴增等均可導致細胞信號傳導通路異常，繼而引起甲狀腺癌。酪氨酸激酶受體家族(RTKs)包含58種受體，根據激酶序列不同可分為20個子家族，每個RTK(除胰島素受體外)都包含一個細胞外區域，這些細胞外區域可與其相應配體結合，在細胞質區域形成二聚體，引起酪氨酸激酶的磷酸化，從而觸發RAS/RAF/MEK/ERK信號級聯，并可通過PI3K途徑并發信號，參與細胞增殖、分化、凋亡和遷移等生物學過程。此外，RET染色體重排也會引起細胞異常表達和非配體二聚。RET是一種原癌基因，在正常甲狀腺濾泡細胞中不表達。在甲狀腺腫瘤中，RET可通過點突變或上皮細胞重新排列被激活。近年關于RTKs的研究熱點主要集中在表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、RET和c-KIT。目前，關于這些受體的抑制劑主要有索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼。

1.1 索拉非尼 有研究發現，索拉非尼對MAPK通路具有明顯抑制作用，其主要靶向于血管內皮生長因子受體1/2(VEGFR1/2)、PDGFR、FMS相關酪氨酸激酶3(FLT3)和BRAF V600E。索拉非尼既可作用于腫瘤細胞，又可作用于腫瘤血管，具有雙重抗腫瘤作用。目前，美國和中國均已完成索拉非尼的Ⅲ期臨床試驗，已被批準用于RR-DTC的臨床治療。Brose等[1]研究表明，索拉非尼能明顯改善復發或轉移性DTC的無進展生存期(PFS)，部分緩解(PR)和疾病穩定(SD)亦明顯提高，但并不能提高中位總生存期(OS)。Pitoia等[2]研究發現，服用索拉非尼患者最初表現出PR或至少SD，但治療1～2年易出現耐藥性，更換其他酪氨酸激酶抑制劑仍可能有效。Costa等[3]研究表明，無論是否采用酪氨酸激酶抑制劑，患者客觀緩解率(ORR)幾乎持平，為62.1%～65.5%。除RR-DTC，索拉非尼亦可用于治療MTC、ATC。De Castroneves等[4]對13例進展期MTC患者給予索拉非尼治療，其中9例患者平均PFS為10個月。Ito等[5]觀察了索拉非尼治療8例MTC和10例ATC，結果發現，ATC患者中位PFS為2.8個月，中位OS為5.0個月，ORR和疾病控制率(DCR)分別為0、40%；而在MTC患者中，PFS和OS均未達到中位數，但ORR為25%、DCR為75%。

1.2 樂伐替尼 樂伐替尼是一種針對VEGFR1～3、FGFR1～4、PDGFR-α、RET和c-KIT的多靶點口服酪氨酸激酶抑制劑。在甲狀腺癌組織中FGFR過表達。而VEGF、VEGFR表達與RR-DTC的侵襲和轉移密切相關，其表達越高，RR-DTC惡性程度越高。除此之外，RET基因重排可形成融合蛋白，激活RET酪氨酸激酶域的轉錄，從而誘導細胞惡性增殖。目前，美國已經完成了樂伐替尼的Ⅲ期臨床試驗，并被FDA批準用于RR-DTC治療，而中國現處于Ⅲ期臨床試驗階段。Cabanillas等[6]對58例RR-DTC患者進行Ⅱ期臨床試驗，結果發現，樂伐替尼治療后ORR為50%，中位PFS為12.7個月。Schlumberger等[7]對392例RR-DTC患者進行Ⅲ期臨床試驗，結果發現，樂伐替尼能延長患者中位PFS 14.7個月。另外，一項法國的Ⅱ期臨床試驗納入59例晚期MTC患者，結果顯示，樂伐替尼治療后ORR為36%、中位PFS為9個月[8]。Kim等[9]研究表明，與單獨使用樂伐替尼或索拉非尼相比，SoLAT方案抑制PTC進展的效果更好。Tori等[10]研究發現，采用多種方案治療無效的晚期復發或轉移性DTC患者，樂伐替尼治療仍然有效。

1.3 凡德他尼 凡德他尼是首個被美國FDA批準用于甲狀腺癌治療的靶向藥物，目前主要用于無法手術或轉移性MTC。MTC根據是否具有遺傳性，分為散發型和遺傳型，其中遺傳型約占25%。遺傳型MTC的發生與RET重排密切相關。根據RET基因突變位點不同，可將遺傳型MTC分為多發性內分泌瘤(MEN)2A型、MEN 2B型和家族性MTC(FMTC)三個亞組。凡德他尼主要作用于RET、EGFR和VEGFR-2等靶點，既能通過抑制MAPK/RAS/RAF/MEK/ERK信號通路，又能通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，抑制腫瘤細胞生長和增殖。Wells等[11]對331例無法手術的局部晚期或轉移性MTC患者進行Ⅲ期臨床試驗發現，凡德他尼治療可明顯延長患者中位PFS。隨后凡德他尼在DTC中也進行了相關研究，但Leboulleux等[12]對145例DTC進行Ⅱ期臨床試驗發現，雖然凡德他尼能夠延長患者中位PFS 5.2個月，但并不能提高患者ORR。

1.4 卡博替尼 卡博替尼是繼凡德他尼之后第2個被美國FDA批準用于治療MTC的靶向藥物。卡博替尼以VEGFR、RET、c-KIT、MET和FLT3等為靶點，這些靶點是腫瘤生長和血管生成的重要介質。一項關于卡博替尼與卡鉑治療MTC的Ⅲ期臨床試驗顯示，接受卡博替尼治療者中位PFS為11.2個月，而接受卡鉑治療者中位PFS僅為4.0個月[13]。一項包含15例RR-DTC的Ⅰ期臨床試驗發現，卡博替尼治療可使53%患者獲得PR，但中位PFS和中位OS未明顯提高[14]。Cabanillas等[15]對25例RR-DTC患者進行Ⅱ期臨床試驗，其中21例患者僅接受過一次VEGFR靶向治療(索拉非尼、帕唑帕尼或西地布尼)、4例患者接受過兩次此類治療，結果顯示，10例獲得PR，13例獲得SD，2例病情不可評估；中位PFS為12.7個月，中位OS為34.7個月。這項研究為卡博替尼作為RR-DTC的二線治療方案提供了一定依據。

1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼是針對VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT等靶點的抑制劑，已被批準用于治療腎細胞癌和軟組織肉瘤。血管生成與腫瘤的生長和轉移密切相關，是腫瘤獲得足夠營養的必要條件。VEGF家族可刺激血管內皮細胞增殖、遷移以及血管生成，其受體主要為VEGFR1～3，其中VEGFR1/2主要表達于血管內皮細胞，VEGFR3主要表達于淋巴管內皮細胞。帕唑帕尼對VEGFR1～3均具有明顯抑制作用，主要通過抑制血管生成發揮抗腫瘤作用。Bible等[16]對35例轉移性MTC進行Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，帕唑帕尼治療后患者中位PFS為9.4個月，中位OS為19.9個月。Chow等[17]一項關于帕唑帕尼聯合131I治療轉移性MTC的Ⅰ期臨床試驗發現，帕唑帕尼可改善131I的吸收或保留，但會使其毒性增加。總體來說，帕唑帕尼對轉移性MTC具有較好的治療效果，其毒性可控。

1.6 阿帕替尼 阿帕替尼是我國自主研發的酪氨酸激酶抑制劑，主要以VEGFR2為靶點。VEGFR2是啟動和控制血管生成的重要分子，主要通過高度選擇性競爭細胞內受體2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，從而抑制腫瘤血管生成，最終達到抗腫瘤效果。張鑫等[18]隨訪10例RR-DTC患者發現，阿帕替尼治療6～8周甲狀腺球蛋白明顯下降，靶病灶明顯縮小。Lin等[19]對10例RR-DTC患者給予阿帕替尼治療，結果發現，患者DCR為100%、ORR為90%。此外，Cai等[20]和Chen等[21]研究還發現，阿帕替尼對MTC亦有較好的治療效果。

2 BRAF抑制劑

RAF是MAPK信號傳導通路的關鍵組分，能將有絲分裂信號從細胞膜傳遞至細胞核，并促進細胞分裂和增殖。RAF包括ARAF、BRAF、CRAF三種亞型,其中BRAF與甲狀腺癌的關系最為密切。BRAF基因中最常見的突變為V600E，通常是在核苷酸1 799位點的堿基由胸腺嘧啶突變為腺嘌呤，從而引起纈氨酸突變為谷氨酸，這種突變會激活MAPK信號傳導通路。在BRAF突變的甲狀腺癌中，選擇性靶向BRAF V600E可抑制MEK和ERK的活性，降低MEK和ERK磷酸化，誘導G1期阻滯，改變參與細胞周期轉化調控的基因表達。BRAF V600E主要發生于約45%的PTC和20%～40%的ATC。攜帶BRAF V600E突變的甲狀腺癌患者易復發和轉移，5年生存率相對較低。目前已獲FDA批準上市的BRAF抑制劑主要有維羅非尼、達拉非尼，但其主要用于BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤。因維羅非尼和達拉非尼為BRAF V600E抑制劑，推測二者亦可用于治療BRAF V600E突變的甲狀腺癌，但目前尚處于臨床研究階段。

2.1 維羅非尼 維羅非尼是一種選擇性RAF抑制劑，高度特異性地作用于BRAF V600E突變位點，抑制MAPK信號傳導通路。與大多數多激酶抑制劑一樣，維羅非尼最初使用時往往有效，但不可避免地發生耐藥，其具體耐藥機制尚不明確。有研究發現，維羅非尼和AZA6244聯合治療可降低甲狀腺癌的耐藥率，提高治療效果[22]。有研究采用維羅非尼治療17例BRAF突變的進展期PTC患者，結果顯示患者PR率為47%[23]。Brose等[24]對51例BRAF突變的RR-DTC患者進行Ⅱ期臨床試驗發現，維羅非尼治療后ORR為38.5%。最近的一項研究發現，一例BRAF突變的男性ATC患者對維羅非尼反應良好，接受治療38 d，腫瘤幾乎完全清除[25]。

2.2 達拉非尼 達拉非尼是BRAF強有力的ATP競爭性抑制劑。達拉非尼的毒性較維羅非尼更輕微。對于不愿意接受常規細胞毒性藥物化療的甲狀腺癌患者，達拉非尼可作為替代治療方案。Falchook等[26]選擇14例BRAF V600E突變的甲狀腺癌患者，其中93%患者接受過131I治療，同時給予達拉非尼治療，至研究結束，50%患者腫瘤未進展，平均PFS為11.3個月。Rothenberg等[27]納入10例BRAF V600E突變的PTC患者，經達拉非尼治療，6例患者重新獲得131I攝取，其中2例患者131I治療后達到PR，所有患者連續治療后ORR為20%。

3 MEK抑制劑

MEK是擁有Tyr和Thr兩個特異性位點的雙重特異性激酶，主要分為MEK1和MEK2，其磷酸化可引起下游ERK激活。ERK是一種將細胞外信號傳遞至細胞核的蛋白激酶，可參與細胞的增殖、分化、凋亡以及癌變等生物學過程。MEK抑制劑會抑制ERK活性，引起受體酪氨酸激酶上調，從而激活RAS-RAF信號傳導通路，還可激活PI3K/AKT等信號傳導通路。與BRAF相比，在甲狀腺癌中MEK突變概率較低。目前常見的MEK抑制劑主要為司美替尼和曲美替尼，但曲美替尼主要用于治療惡性黑色素瘤。

司美替尼是一種口服的、非ATP競爭性的MEK1/2抑制劑，主要影響MAPK信號傳導通路。在BRAF突變的甲狀腺癌中，MEK抑制劑能明顯抑制腫瘤細胞生長和增殖，但MEK抑制劑單藥治療甲狀腺癌的應答率相對較低。Hayes等[28]一項司美替尼治療32例RR-DTC的Ⅱ期臨床試驗發現，患者平均PFS為8個月，雖然BRAF V600E突變患者中位PFS較BRAF野生型患者延長，但差異并無統計學意義。Cheng等[29]研究還發現，HER抑制劑拉帕替尼與BRAF/MEK抑制劑聯用可促進BRAF V600E突變的PTC再分化，從而增加攝碘率。

目前，關于碘難治性甲狀腺癌靶向藥物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑以及MEK抑制劑，其中最具前景的是酪氨酸激酶抑制劑，除了已經被批準上市的索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼、卡博替尼，大多數針對晚期甲狀腺癌的靶向藥物尚處于臨床試驗階段，雖然可為碘難治性甲狀腺癌治療提供一定依據，但因樣本量小、治療效果缺乏相應循證醫學證據，故在選用靶向藥物治療前，應綜合評估潛在的風險和收益。相信隨著更多大型臨床試驗開展，碘難治性甲狀腺癌的治療會在不遠的將來取得突破性進展。