89SrCl2聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤臨床效果和安全性的Meta分析

劉廣杰，趙俊敏，張靜靜，巨建梅，劉慶熠，劉芳

(河北醫科大學第四醫院，石家莊050011)

骨轉移瘤是眾多惡性腫瘤的終末事件，通常會引起轉移部位頑固性疼痛、病理性骨折、關節功能障礙等，嚴重影響患者生活質量。目前針對骨轉移瘤的治療尚無統一方案[1，2]，總體治療效果欠佳[3]。氯化鍶(89SrCl2)利用89Sr發射的β射線對腫瘤病灶進行照射，直接殺傷腫瘤細胞，減少致痛物質產生，從而起到抑制疼痛和改善生活質量的目的，對成骨性骨轉移具有良好的靶向性。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，能夠通過抑制破骨細胞活性起到抑制骨質吸收作用，對溶骨性轉移效果較好。兩種藥物雖然作用機理不同，但均為臨床治療骨轉移瘤的常用藥[4，5]。臨床以二者單用居多，二者聯合用藥的臨床療效和安全性尚未得到廣泛認可[6]。本研究采用Meta分析方法系統評價89SrCl2聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤的臨床療效和安全性，旨在為二者聯合用藥治療骨轉移瘤提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名檢索員采用計算機檢索方式獨立檢索。檢索數據庫：①英文數據庫：PubMed、The Cochrane Library、EMbase、OVID、Web of Science；②中文數據庫：中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。檢索詞：①英文檢索詞：metastatic bone tumor、strontium chloride、strontium radioisotopes、strontium 89、strontium-89、Sr-89、89SrCl2、Zoledronic Acid；②中文檢索詞：骨轉移瘤、氯化鍶、鍶放射性同位素、鍶89、89SrCl2、唑來膦酸。檢索時限均為從建庫至2018年6月。根據不同數據庫特點，采用主題詞和自由詞結合的方式檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入標準和排除標準 納入標準：①研究類型：所有采用89SrCl2聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤的臨床隨機對照研究；②研究對象：各類骨轉移瘤患者；③治療方案：觀察組采用89SrCl2聯合唑來膦酸治療，對照組應用89SrCl2和唑來膦酸中的一種或二者其一聯合其他方式治療；④結局指標[7～9]：骨轉移疼痛控制、骨轉移灶控制、生活質量改善、毒副反應。排除標準：①非隨機對照研究；②經查涉及數據相同或重復發表的文獻；③無原始數據，數據不完整或數據有誤；④未能獲取全文；⑤數據無法提取；⑥數據未公開發表。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究員根據納入標準和排除標準進行文獻篩選和資料提取。如有分歧，討論決定或通過第三方裁定。資料提取內容包括：①納入文獻的基本特征，如作者、發表時間、患者基本資料、原發腫瘤種類等；②干預措施；③療效評價指標，如骨轉移疼痛控制、骨轉移灶控制、生活質量改善、毒副反應。

1.4 納入文獻偏倚風險評估 由兩名研究員按照《Cochrane系統評價員手冊》對納入的文獻獨立進行偏倚風險評價。如有爭議，請第三方裁定。具體評價項目包括：①是否應用隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④結局數據是否完整；⑤基線數據是否具有可比性；⑥是否采用意向分析及存在選擇性報告結果。按上述標準將文獻質量分為A、B、C級。A級：偏倚較小，完全符合以上標準；B級：中等偏倚，部分符合以上標準；C級：偏倚較大，完全不符合以上標準。

1.5 分析方法 采用Stata12.0統計軟件進行Meta分析。各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗(檢驗水準P=0.10)，采用I2定量判斷異質性大小。如各研究間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.05)，采用固定效應模型分析；如各研究間存在異質性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機效應模型分析。計數資料以相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示，結果比較采用Z檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 根據檢索策略共檢索出中、英文文獻256篇，經篩選有14篇文獻納入研究。14篇文獻共獲得1 163例患者，其中實驗組514例、對照組649例，原發腫瘤：乳腺癌308例、前列腺癌349例、肺癌345例、鼻咽癌65例、胃癌36例，其他部位癌102例。唑來膦酸在應用89SrCl2后給藥間隔多為7 d，評價時間多為3～6個月。具體見表1。各研究在隨機方法、分配隱藏、盲法等方面未詳細描述，但均對文獻納入標準進行了限定。納入文獻質量為B級，結果可信。

表1 納入文獻基本特征

注：T為實驗組，C為對照組；89SrCl2為氯化鍶，ZA為唑來膦酸;#：89SrCl2劑量為2.22～2.96 MBq/kg，其他為1.48～2.22 MBq/kg；*：99Tc-MDP給藥間隔；NS：不確定；納入指標：①為骨轉移疼痛控制，②為骨轉移灶控制，③為生活質量改善，④為毒副反應。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 骨轉移疼痛控制 14篇文獻均對骨轉移疼痛進行評價，各研究間異質性低(I2=0)，應用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，實驗組骨轉移疼痛控制的效果優于對照組(RR=1.180，95%CI：1.018～1.256，P<0.01)。

2.2.2 骨轉移灶控制 12篇文獻對骨轉移灶控制進行評價，共納入920例患者，其中實驗組388例、對照組532例。各研究間異質性低(I2=0)，應用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，實驗組骨轉移灶控制的效果優于對照組(RR=1.326，95%CI：1.082～1.425，P<0.01)。

2.2.3 生活質量改善 8篇文獻對患者生活質量改善進行評價，共納入732例患者，其中實驗組334例、對照組398例。各研究間異質性低(I2=0)，應用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，實驗組生活質量改善的效果優于對照組(RR=1.271，95%CI：1.157～1.396，P<0.05)。

2.2.4 毒副反應 8篇文獻對患者毒副反應進行評價，共納入750例患者，其中實驗組286例、對照組464例。各研究間異質性低(I2=0)，應用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，實驗組毒副反應情況較對照組減輕，但差異無統計學意義(RR=0.935，95%CI：0.801～1.091，P>0.05)。

2.3 發表偏倚和異質性分析 發表偏倚：納入的14篇文獻，Meta分析均未見發表偏移。異質性分析：納入的1 163例患者，腫瘤分布涉及前列腺癌、乳腺癌、肺癌等11種原發腫瘤，在一定程度上避免了選擇偏倚。異質性分析顯示，所納入文獻的異質性低，同質性好。表明Meta分析結果穩定、可信。

3 討論

骨轉移瘤是眾多惡性腫瘤常見的終末期臨床表現[21,22]，腫瘤轉移至骨會造成局部骨組織破壞，部分患者還會出現病理性骨折，常引起局部疼痛和關節功能障礙，嚴重影響患者生活質量。針對骨轉移瘤的治療主要有放療、化療、放射性同位素治療等[5,14,17]，但以唑來膦酸和89SrCl2最為常見。89SrCl2對成骨性骨轉移具有良好的靶向性，它利用89Sr產生的β射線破壞腫瘤細胞DNA，使其失去分裂能力，直接殺傷腫瘤細胞，減少致痛物質產生，從而起到抑制疼痛效果。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，能夠抑制破骨細胞活性起到抑制骨質吸收作用，對溶骨性轉移效果較好。考慮到藥物毒副反應和經濟因素，臨床治療骨轉移瘤以二者單用居多，但治療效果不甚滿意[4,8]，尤其是對同時存在溶骨性和成骨性骨轉移表現的骨轉移瘤。因此，有學者嘗試二者聯合應用，但其臨床效果和安全性尚未得到廣泛認可。

本研究篩選出14篇隨機對照研究，共納入1 163例患者，涉及11個瘤種，Meta分析結果顯示，實驗組骨轉移疼痛控制的效果均優于對照組，說明二者聯合用藥對骨轉移疼痛控制的效果確切[23，24]。有研究認為，89SrCl2聯合唑來膦酸并不能很好地控制骨轉移灶[18，21]。本研究結果顯示，二者聯合用藥骨轉移灶控制的療效確切。因此，二者聯合可用于惡性腫瘤骨轉移的治療。在用藥劑量方面，所納入文獻的描述基本一致，89SrCl2為1.48～2.22 MBq/kg、唑來膦酸為4 mg，這為今后二者聯合用藥的劑量提供了參考。在聯合用藥的先后順序上，所納入的文獻均先應用89SrCl2再應用唑來膦酸，但在用藥間隔時間和療程上存在一定差別，用藥間隔時間多為7 d、療程多為3～6個月。因89SrCl2在骨組織可滯留3個月以上[20]，結合骨組織本身愈合生理變化，我們認為二者聯合用藥間隔7 d、治療3個月評價療效為宜。本研究結果還發現，二者聯合用藥并不增加毒副反應，且引起的毒副反應均為輕度，能夠耐受，一般不需特殊處理，說明二者聯合用藥是安全的。但如果與放化療聯合應用時，發生骨髓抑制的概率較大，建議密切監測血液指標。此外，二者聯合用藥還能明顯改善患者生活質量。發表偏倚分析顯示，所納入文獻均未見發表偏移；異質性分析顯示，所納入文獻異質性低，同質性好。結果表明，本次Meta分析的結果穩定、可信。

綜上所述，我們認為89SrCl2聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤的臨床效果較好，安全性較高。