小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療AECOPD臨床觀察

李樹鐵，喬志飛，王磊，王毅苗，于慧丹，李福龍

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075061)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，其氣流受限不完全可逆并進(jìn)行性加重。COPD急性加重(AECOPD)通常指在疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或喘息等臨床癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)明顯加重。AECOPD患者長期缺氧可造成呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞損傷，隨著病情進(jìn)展，會出現(xiàn)肺血管結(jié)構(gòu)和功能改變。有研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD的發(fā)生主要是由于各種原因引起氣道或肺組織慢性炎癥反應(yīng)，缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織因子釋放等導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶機(jī)制紊亂，促進(jìn)凝血系統(tǒng)啟動，導(dǎo)致微血栓形成，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，而微血栓形成可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，又能促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[1，2]。低分子肝素是普通肝素經(jīng)亞硝酸分解純化而成，具有較強(qiáng)的抗凝血因子Ⅹα活性和較弱的抗凝血因子Ⅱα活性，是COPD的常用治療藥物，但對其治療劑量尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。丹參多酚酸鹽是一種從丹參中提取的水溶性多酚酸類物質(zhì)，具有抗氧化損傷、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用[3,4]，可用于治療COPD。但目前臨床鮮見小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療AECOPD的報道。本研究觀察了小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療AECOPD的臨床效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年5月～2018年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的AECOPD患者42例。所有患者符合《內(nèi)科學(xué)》(第7版)[5]中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或喘息等臨床癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，并可伴發(fā)熱等炎癥反應(yīng)明顯加重，符合急性加重表現(xiàn)。排除合并肺間質(zhì)纖維化、慢性纖維空洞型肺結(jié)核、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、典型肺動脈高壓者，肝、腎、腦等重要臟器嚴(yán)重疾病者，精神病或其他原因不能配合檢查者。隨機(jī)將患者分為觀察組和對照組，每組21例。其中，觀察組男13例、女8例，年齡45～72(56.93±6.02)歲，COPD病程5～11(8.03±1.67)年；對照組男12例、女9例，年齡42～75(56.71±6.29)歲，COPD病程6～11(8.25±1.64)年。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有患者接受序貫機(jī)械通氣治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予常規(guī)抗感染治療(頭孢克洛顆粒，20 mg/kg，分3次口服；地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，霧化吸入，2次/d)，同時給予營養(yǎng)支持及維持水、電解質(zhì)平衡等對癥治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予依諾肝素鈉4 000 AxaIU+注射用丹參多酚酸鹽200 mg靜脈滴注，每天1次。7 d為一療程，兩組均連續(xù)治療4個療程。

1.3 指標(biāo)觀察

1.3.1 臨床療效 治療4個療程，根據(jù)臨床癥狀和肺功能改善情況評價臨床效果。顯效：治療后，臨床癥狀明顯改善，第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加>30%；有效：治療后，臨床癥狀稍有改善，F(xiàn)EV1增加10%～30%；無效：治療后，臨床癥狀和FEV1無改善甚至加重。以顯效+無效計算治療有效率。

1.3.2 凝血功能、血液流變學(xué)、炎癥因子 分別于治療前、治療結(jié)束，采集清晨空腹肘靜脈血6 mL。取其中4 mL，枸櫞酸鈉抗凝，4 000 r/min離心10 min，留取上層血漿，采用ELISA法檢測血漿凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，采用MVIS-2030全自動血液流變分析儀檢測全血低切還原黏度、高切還原黏度、纖維蛋白原。剩余2 mL靜置30 min，4 000 r/min離心10 min，留取上層血清，采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效14例、有效6例、無效1例，治療有效率為95.24%(20/21)；對照組顯效4例、有效10例、無效7例，治療有效率為66.67%(14/21)。兩組治療有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.860，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后凝血功能、血液流變學(xué)、炎癥因子比較 見表1～3。

表1 兩組治療前后PT、TT、APTT比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

表3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

COPD是臨床常見的呼吸道疾病，好發(fā)于老年人。近年來，隨著吸煙人群逐漸增大、空氣污染日益嚴(yán)重以及人口老齡化，COPD的發(fā)病率逐漸升高。COPD最初始發(fā)于勞力時呼吸困難，隨著病情加重，呼吸困難、慢性咳嗽等日益加劇，日常生活甚至休息時亦會出現(xiàn)氣短、氣促等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6]。

目前，臨床主要采取機(jī)械通氣、藥物或非藥物治療等改善AECOPD患者咳嗽、呼吸困難、活動受限等癥狀[7,8]。AECOPD最顯著的特征是機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，體內(nèi)產(chǎn)生的各種炎癥因子參與其發(fā)生、發(fā)展。白介素是體內(nèi)作用較為廣泛的細(xì)胞因子，其主要作用是誘導(dǎo)抗原刺激性相關(guān)T細(xì)胞和B細(xì)胞完成增殖和成熟過程，并上調(diào)局部免疫炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)相關(guān)反應(yīng)物釋放。TNF的主要作用是刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)增加，使單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及黏膜細(xì)胞黏附。此外，TNF-α還可激活并刺激中性粒細(xì)胞釋放，同時增加白介素釋放，加重黏膜組織損傷[9]。大量釋放的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子可激活凝血系統(tǒng)，從而形成微血栓，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，而微血栓形成可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，又能促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，從而形成了惡性循環(huán)。因此，抗凝治療對于改善AECOPD病情尤為重要。肝素是臨床常用的抗凝藥物，對凝血酶具有直接抑制作用。低分子肝素是普通肝素經(jīng)亞硝酸分解純化而成，具有較強(qiáng)的抗凝血因子Ⅹα活性和較弱的抗凝血因子Ⅱα活性。低分子肝素能在確保抗凝效果同時，持續(xù)清除炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子、氧自由基以及補(bǔ)體活化成分等，從而降低AECOPD炎癥反應(yīng)程度，還能抑制其氣道重構(gòu)[10,11]。但單獨(dú)用藥效果并不理想，且臨床對其用藥劑量存在爭議。丹參多酚酸鹽是一種從丹參中提取的水溶性多酚酸類物質(zhì)，其主要成分為丹參乙酸鎂，具有抗氧化損傷、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用，不僅有助于機(jī)體清除氧自由基，還能溶解纖維蛋白，進(jìn)而改善呼吸肌功能，臨床已用于治療COPD。但目前臨床鮮見小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療AECOPD的報道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率明顯高于對照組，表明小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽能用于治療AECOPD。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后凝血功能、血液流變學(xué)均明顯改善，血清炎癥因子水平明顯降低，且以觀察組治療后變化更明顯，與文獻(xiàn)[12,13]報道基本一致。提示小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽可能具有協(xié)同作用，能夠改善AECOPD患者凝血功能和血液黏稠度并抑制慢性炎癥反應(yīng)，防止病情進(jìn)一步惡化。

綜上所述，小劑量低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療AECOPD能明顯抑制慢性炎癥反應(yīng)、改善凝血功能和血液循環(huán)障礙，提高治療效果。但由于本研究樣本量相對較少，其結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實。