急性腦梗死患者血清Angpls 2水平對頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響

李 魁 何遠(yuǎn)宏

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

急性腦梗死作為主要的腦血管疾病之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點，隨著我國人群生活方式改變，該病發(fā)病率逐年升高，且出現(xiàn)年輕化趨勢，給人群生存健康帶來嚴(yán)重威脅[1-3]。研究表明[4-5]，頸動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成是急性腦梗死重要病理基礎(chǔ)。因此，積極探討影響頸動脈粥樣硬化斑塊形成及穩(wěn)定性的相關(guān)機制及評估指標(biāo)，對患者早期干預(yù)及減少腦梗死發(fā)生具有重要意義。血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like proteins 2，Angptl 2)作為一種與血管生成密切相關(guān)的分泌型糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上與血管生成素具有高度高度同源性，主要由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，在血管生成中發(fā)揮重要作用[6]，同時，與血管慢性炎癥、動脈粥樣硬化關(guān)系密切[7]。動物實驗表明[8]，敲除Angptl 2基因可加速小鼠動脈粥樣硬化進(jìn)程。本研究擬分析急性腦梗死患者血清Angpls 2水平變化，探討其與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性，以期為急性腦梗死機制研究及早期防治提供參考資料。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2014-03—2017-04在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的初診急性腦梗死患者191例，其中男108例，女83例，年齡44～79(60.7±10.2)歲；合并高血壓77例，糖尿病45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次發(fā)作就診，符合第4屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)檢查確診；(2)發(fā)病至入院時間在48 h以內(nèi)，且院外未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)疾病、外傷、心源性、腦血管畸形等其他因素導(dǎo)致的腦梗死；(2)惡性腫瘤、感染性疾病、心臟疾病者；(3)肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。同期，從體檢中心選取健康者45例作為對照組，經(jīng)頸動脈超聲檢查排除動脈粥樣硬化，男25例，女20例，年齡(59.3±9.8)歲；合并高血壓18例，糖尿病9例。2組性別、年齡、合并疾病等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意。

1．2方法

1．2．1 收集臨床資料：收集患者性別、年齡、煙酒嗜好、原發(fā)性高血壓和糖尿病史、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，以及空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白-C(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等生化指標(biāo)。

1．2．2 頸動脈超聲檢查：利用美國GE公司LOGIQ P3彩色多普勒超聲診斷儀對頸動脈進(jìn)行超聲檢查，探頭頻率6～10 MHz，所有操作均由同一位超聲科具有正高職稱的醫(yī)師完成。取仰臥位，將頸部充分暴露，分別對頸總動脈、分叉部、頸內(nèi)動脈、頸外動脈進(jìn)行檢查，觀察內(nèi)膜光滑程度、增厚情況，以及動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)。對后壁內(nèi)膜中層厚度(IMT)進(jìn)行測量，將IMT≥1.2 mm判定為存在動脈粥樣硬化斑塊，將患者分為斑塊組(n=126)和無斑塊組(n=65)，結(jié)合斑塊形態(tài)和超聲特點按照斑塊劃分標(biāo)準(zhǔn)[9]將患者分為穩(wěn)定性斑塊組(n=57)和不穩(wěn)定性斑塊組(n=69)，對同時存在穩(wěn)定性斑塊及不穩(wěn)定性斑塊的患者劃分為不穩(wěn)定性斑塊組。

1．2．3 血清Angptl 2水平檢測：急性腦梗死患者于入院次日和對照組體檢當(dāng)日，抽取空腹肘靜脈血6 mL，于3 500 r/min離心15 min，留取上清，保存于-80 ℃冰箱以備檢。利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA法)檢測血清中Angptl 2水平，試劑盒購自上海滬震實業(yè)有限公司，所有操作均按試劑盒說明在標(biāo)準(zhǔn)條件下完成。

2 結(jié)果

2．1急性腦梗死患者和對照組血清Angptl 2水平比較急性腦梗死患者血清Angptl 2水平為(3.74±0.97)ng/mL，對照組血清Angptl 2水平為(1.14±0.17)ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=17.871，P<0.001)。

2．2不同頸動脈斑塊類型的急性腦梗死患者臨床指標(biāo)比較3組年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史、糖尿病史、BMI、FBG和TG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不穩(wěn)定性斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP和Angptl 2均高于穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組，而HDL-C低于穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組，且穩(wěn)定性斑塊組Angptl 2高于無斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．3急性腦梗死患者血清Angptl 2水平與其他指標(biāo)相關(guān)性Pearson相關(guān)分析顯示，急性腦梗死患者血清Angptl 2水平與LDL-C和hs-CRP均呈正相關(guān)(r=0.234、0.618，P=0.001、<0.001)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.183，P=0.011)。

2．4頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相關(guān)影響因素分析將不穩(wěn)定性斑塊組定義為1，將穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組定義為0，作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，hs-CRP和血清Angptl 2水平是影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的獨立風(fēng)險因素(P<0.05)。見表2。

2．5血清Angptl 2水平在判定頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性中的價值ROC曲線分析顯示，血清Angptl 2水平在判定頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性時，曲線下面積0.900(95%CI0.848～0.953)，當(dāng)血清Angptl 2取4.16 ng/mL時，靈敏度79.7%，特異度87.7%。見圖1。

表1 不同頸動脈斑塊類型的急性腦梗死患者臨床指標(biāo)比較

注：與無斑塊組相比，aP<0.05；與穩(wěn)定性斑塊組相比，bP<0.05

表2 頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相關(guān)影響因素多因素Logistic回歸分析

圖1 血清Angptl 2水平在判定頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性中的價值Figure 1 The value of serum Angptl 2 level in determining the stability of carotid atherosclerotic plaque

3 討論

急性腦梗死作為神經(jīng)內(nèi)科常見的急重癥，誘發(fā)因素多樣，病因復(fù)雜，是導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡的重要因素[10]。研究指出[11-12]，腦梗死患者中約80%的患者存在單側(cè)頸動脈粥樣硬化，約60%的患者出現(xiàn)兩側(cè)動脈粥樣硬化。也有研究指出[13-14]，利用頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)去除嚴(yán)重頸動脈粥樣硬化病變可有效減少缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險。研究表明[15]，頸動脈粥樣硬化斑塊破裂、出血、血栓形成是急性腦梗死發(fā)病重要機制。因此，頸動脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊穩(wěn)定性在急性腦梗死發(fā)病中發(fā)揮著舉足輕重的作用，積極探討影響頸動脈粥樣硬化斑塊形成及穩(wěn)定性的指標(biāo)對早期防治急性腦梗死發(fā)生具有重要意義。本研究顯示，不穩(wěn)定性斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP均高于穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組，而HDL-C低于穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組，說明脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，與MA等[16]和AMOR等[17]研究結(jié)果相同。

Angptl 2作為Angptls家族重要成員，在血管新生及內(nèi)皮細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用[18]，同時，在促進(jìn)炎癥反應(yīng)及炎癥因子釋放中發(fā)揮重要作用[19-20]。研究表明[21]，Angptl 2是2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的獨立影響因素。研究指出[22-23]，Angptl 2參與了動脈粥樣硬化斑塊形成過程。本研究顯示，急性腦梗死患者血清Angptl 2水平高于對照組，說明急性腦梗死患者血清Angptl 2水平升高。本研究顯示，不穩(wěn)定性斑塊組Angptl 2高于穩(wěn)定性斑塊組和無斑塊組，且穩(wěn)定性斑塊組Angptl 2高于無斑塊組，說明Angptl 2可能參與頸動脈粥樣硬化斑塊形成過程，且與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。Pearson相關(guān)分析顯示，急性腦梗死患者血清Angptl 2水平與LDL-C和hs-CRP均呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，說明急性腦梗死患者血清Angptl 2水平與脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)有關(guān)，這也從另一個方面說明Angptl 2可能參與頸動脈粥樣硬化脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)過程[24]。多因素Logistic回歸分析顯示，血清Angptl 2水平是影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的獨立風(fēng)險因素，進(jìn)一步說明血清Angptl 2水平與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。而ROC曲線分析進(jìn)一步說明，對于存在頸動脈粥樣硬化斑塊的急性腦梗死患者，當(dāng)血清Angptl 2水平取4.16 ng/mL時，在判定頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性時，具有較好的靈敏度和特異度，提示血清Angptl 2水平可作為評估頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的指標(biāo)。

急性腦梗死患者血清Angptl 2水平升高，且與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，是影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的獨立風(fēng)險因素，有望成為急性腦梗死早期綜合防治敏感指標(biāo)。