人血白蛋白治療急性缺血性腦卒中療效及安全性系統評價

李艷艷 李軍偉 蔣 超 趙 峻 王延虹 時 磊△

1)鄭州大學第五附屬醫院藥學部，河南 鄭州 450052 2)鄭州大學第五附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052

急性缺血性腦卒中是老年人致死、致殘的一個重要原因。盡管血管內治療及外科手術等溶栓技術取得顯著進展，但用于預防繼發性腦損傷及減少致殘率的神經保護藥物卻非常有限，盡管減少卒中后致殘率的神經保護劑的相關研究很多，但真正用于臨床的有效藥物卻非常少[1-4]。尋找有效的神經保護藥物顯得尤為重要而迫切。近年來，臨床前研究證實急性缺血性腦卒中時及時給予中高劑量(0.6～2.5 g/kg)人血白蛋白(HSA)可減少卒中面積并改善神經功能[5-15]關于HAS對急性缺血性腦卒中神經保護的臨床研究也逐漸增多，療效的評價集中在神經功能評分及生活自理等行為能力的改善[16-25]。目前對于HAS治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性缺乏系統性評價，本研究搜集近年來有關HSA用于急性缺血性腦卒中治療的隨機對照試驗(RCT)，通過對神經功能評分及不良反應進行Meta分析，為HSA在急性腦卒中治療中的應用提供循證依據。

1 資料與方法

1．1納入與排除標準

1．1．1 研究類型：HSA治療急性缺血性腦卒中的隨機對照試驗(RCT)。語種限定為中文和英文。

1．1．2 研究對象：病程≤14 d的急性缺血性腦卒中患者，診斷符合國內外有關急性缺血性腦卒中診斷標準或經頭顱CT/MR掃描證實符合急性缺血性腦卒中的表現。

1．1．3 干預措施：2組均給予控制血壓、抑制血小板聚集、維持電解質平衡等常規治療。試驗組給予常規治療+20%或25% HSA，對照組給予常規治療或常規治療+等量晶體液。2組療程為1～14 d。

1．1．4 結局指標：主要判效指標：①14 d美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；②90 d改良Rankin量表(mRS)評分；③14 d有效率(NIHSS評分減少>45%，病殘程度0～3級)；④90 d有效率(mRS評分0～3分)；⑤治療期間白蛋白相關不良反應。

1．1．5 排除標準：①方案中聯合其他治療藥物；②重復發表文獻、未發表資料及原始研究數據不能運用的研究。

1．2檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Clinical Trials、CNKI。中文檢索詞：以白蛋白OR人血白蛋白為主題詞(#1)，以腦梗死OR腦梗死OR缺血性腦卒中為主題詞(#2)，檢索策略為#1 AND #2。英文檢索策略：((albumin) OR(human serum albumin)) AND ((cerebral infarction) OR(cerebral ischemia) OR(ischemia stroke))。檢索時間范圍為建庫起至2018-06。

1．3資料提取與質量評價

1．3．1 資料提取：由2名評價員獨立檢索臨床試驗并提取資料，如遇到分歧通過討論或根據第三位研究人員的意見解決。提取資料包括：患者例數及基線水平，干預措施，治療后NIHSS評分、mRS評分、有效率以及不良反應等。

1．3．2 方法學質量評價：采用Cochrane系統評價手冊推薦的偏倚風險評估工具，評價條目包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、研究與受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。偏倚風險級別分為低偏倚風險、高偏倚風險和偏倚風險不確定。

1．4統計學分析采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。采用比值比(OR)和95%置信區間(CI)。若各研究間無統計學異質性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型進行合并分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。系統發表偏倚采用漏斗圖檢驗。

2 結果

2．1納入研究的基本信息檢索到HAS治療急性缺血性腦卒中相關文獻455篇。通過閱讀題目及摘要初步篩選35篇研究。進一步閱讀全文，根據本研究目的，納入標準與排除標準，最終納入8篇研究，共1 946例患者。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2．2納入研究質量評價結果8項RCT研究中，8項均提及隨機分組，其中3項[19-20，25]研究提及隨機分組方法，1項[20]研究提及隱藏分配方案；2項[18，20]研究提及盲法，1項[20]研究描述病例的退出與失訪。僅2項[18，20]研究Jadad評分3～5分，屬于高質量研究，余研究Jadad評分<3分，屬于低質量研究。納入研究偏倚風險見圖2和圖3。

2．3 Meta分析結果

2．3．1 NIHSS評分結果：6項研究報道了HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d左右時患者的NIHSS評分，各研究間有統計學異質性(χ2=10.22，P=0.07，I2=51%)；采用隨機效應模型進行效應量合并分析(圖4A)，Meta分析顯示試驗組NIHSS評分明顯低于對照組(MD=-2.74，95%CI-3.89～-0.16，Z=4.7，P<0.000 01)，說明在缺血性腦卒中急性期給予HSA對于神經功能的恢復是有益的。

2．3．2 14 d有效率：4項研究納入HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時的有效率。各研究組間無統計學異質性(χ2=0.14，P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型進行效應量合并分析(圖4B)，Meta分析顯示試驗組14 d有效率顯著高于對照組(OR=2.73，95%CI1.77～4.22，Z=4.55，P<0.000 01)，說明缺血性腦卒中急性期給予HSA對于病情控制及改善是有益的。

2．3．3 90 d有效率：3項研究納入治療90 d的有效率，各研究組間有統計學異質性(χ2=13.39，P=0.000 1，I2=85%)，試驗組與對照組90 d有效率比較差異無統計學意義(OR=1.85，95%CI0.76～4.6，Z=1.36，P=0.18)。見圖4C。

2．3．4 不良反應：ALIAS等[20]研究報道了與HSA相關的輕中度肺水腫/心力衰竭及可能的顱內出血。梁國華等[25]研究報道了皮疹、牙齦出血及嘔吐等不良反應，但未分析與HSA的相關性。SHIN等[19]研究未發現與HSA相關的任何不良事件。追溯ALIAS等[20]研究的原始數據[26-27]進行分析，各研究組間無統計學異質性，采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析顯示，試驗組48 h肺水腫或充血性心力衰竭發生率高于對照組(OR=6.43，95%CI4.83～30.84，Z=6，27，P<0.000 01)。見圖4D。試驗組與對照組24 h癥狀性顱內出血差異無統計學意義(OR=1.55，95%CI0.81～2.94，Z=1.33，P=0.18)。見圖4E。

表1 納入8項研究的基本信息

圖1 HAS治療急性缺血性腦卒中系統評價文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of screening for systematic evaluation of acute ischemic stroke by HAS

圖2 納入研究偏倚風險圖Figure 2 Inclusion of research bias risk map

圖3 納入研究個體偏倚風險圖Figure 3 Inclusion of the study individual risk risk map

2．4發表偏倚風險根據HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時NIHSS評分及有效率的Meta分析數據，以各研究的OR值為橫坐標、OR的標準誤為縱坐標繪制倒漏斗圖(圖5A～B)，可見各研究點主要集中于漏斗圖中上部且分布基本對稱，提示發表偏倚較小。

圖4 Meta分析森林圖A：NIHSS評分；B：14 d有效率；C：90 d有效率；D：48 h肺水腫或充血性心力衰竭發生率；E：24 h癥狀性顱內出血發生率Figure 4 Meta-analysis of forest map A：NIHSS score；B：14d effective；C：90d effective；D：48h pulmonary edema or congestive heart failure；E：24h symptomatic intracranial hemorrhage

圖5 倒漏斗圖A：14 dHINSS評分；B：14 d有效率Figure 5 Inverted funnel chart A：14dHINSS score；B：14d efficient

3 討論

白蛋白是人體內含量最高的血漿蛋白，具有較多的生化特性。HSA對于急性缺血性腦卒中的神經保護作用的可能機制[19，28]：增加血漿膠體滲透壓，增加血管內血容量，稀釋血液，從而減輕缺血組織水腫，增加缺血區域血流灌注；另外HSA是有效的抗氧化劑，為缺血組織提供游離脂肪酸，降低內源性和外源性氧化應激，保護缺血區域神經元及血管內皮，減少缺血性損傷。最終達到減少腦水腫及腦梗死面積，改善患者神經功能及生活自理等行為能力。本研究顯示，HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時2組NIHSS評分及有效率比較差異有統計學意義，提示在缺血性腦卒中急性期給予HSA可改善患者神經功能，提高治療的有效率。但2組在HSA用于急性缺血性腦卒中治療90 d有效率差異無統計學意義，提示HSA與常規治療相比有效率并不明顯。另外不排除兩個不同時段由于納入不同的研究而造成結果的不一致性。BELAYEV等[9]動物模型試驗表明，在SD大鼠大腦中動脈阻塞后2 h、3 h、4 h及5 h的治療時間窗內給予中等劑量(1.25 g/kg)人血白蛋白時，SD大鼠24 h、48 h及72 h神經功能評分顯著提高，且總梗死面積顯著下降。KHATRI等對ALIAS研究試驗數據重新分不同亞組進行分析，從中選取NIHSS≥15的大面積腦梗死患者189例，評估治療組(100例)與對照組(89例)90 d時的有效率(mRS 0～1)仍無明顯差異(OR=1.632，CI0.719～3.708，P=0.241 9)，但對人群進一步分層分析發現，發病2 h內給予大劑量HSA時可能對90 d的有效率有利(OR=9.369，95%CI1.040～84.405，P=0.046 1)。故HSA對急性缺血性腦卒中患者的神經保護作用仍需要根據患者NIHSS評分、HSA給藥時機等對不同的亞組進行臨床隨機對照研究。

Meta分析顯示，2組肺水腫或充血性心力衰竭的發生率差異有統計學意義，提示高劑量HSA可能引起肺水腫或充血性心力衰竭，回顧性研究發現，對于缺血性腦卒中患者充血性心力衰竭病史以及高劑量HSA(2.4 g/kg)的使用是心肺并發癥等不良事件的獨立危險因素，HSA的使用雖增加心肺不良事件發生，但不增加病死率。ALIAS試驗[20]研究表明，HSA使用劑量2 g/kg時肺水腫或心力衰竭為輕中度，通過液體管理及利尿劑使用可控制。另有ALISAH試驗也證實高劑量HSA可能引起容量相關性肺水腫及充血性心力衰竭，同時提到患者可耐受HSA 1.25 mg/kg×7 d的治療。而SHIN等[19]研究顯示，給予0.63～1.25 mg/kg的HSA后患者無明顯不良反應發生，提示肺水腫或心力衰竭的發生可能與HSA的劑量有關。

本研究存在的局限性：(1)納入的8項研究中6項樣本量篇少，5項研究質量偏低，可能對Meta分析結果造成一定的影響；(2)國外研究與國內研究HSA給藥時機、給藥劑量及給藥療程等干預措施，以及療效的評價指標等存在很大差異，也可能會對療效和安全性系評價結果造成影響。

本研究發現，大劑量HSA對急性缺血性腦卒中患者急性期(14 d)的神經功能改善可能是有益的，對于90 d的有效性的研究可以參考患者NIHSS評分、HSA給藥時機、HSA給藥劑量等情況進行評估。HSA急性缺血性腦卒中總體有效性仍需要大型隨機雙盲對照試驗進一步證實；本研究還發現，HSA存在劑量相關性肺水腫或充血性心力衰竭不良反應，為了保證安全用藥過程中應關注HSA給藥劑量以及患者是否存在心力衰竭疾病史等情況。