不同劑量烏司他丁對大面積腦梗死患者轉化生長因子β1和預后的影響

蘇 建 劉 輝 耿海威 于榮煥

1)鄭州市第二人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000 2)開封市中心醫院，河南 開封 475000

腦梗死是常見疾病，部分患者由于頸動脈嚴重狹窄或者動脈粥樣硬化斑塊脫落造成大面積腦梗死，嚴重時可導致腦水腫、腦疝、昏迷甚至多臟器衰竭。在這個病理生理過程中，炎癥反應起著十分重要的作用，可能加重病情造成機體損傷，如何控制炎癥反應至關重要。目前的研究表明，TGF-β1是機體重要的細胞因子，具有很強的抗炎癥反應的作用，如能夠提高其水平就有可能對于炎癥反應進行控制，可能改善患者的病情[1]。本文應用不同劑量的烏司他丁治療大面積腦梗死，并觀察患者TGF-β1水平改變和預后情況，以探討不同劑量的烏司他丁對于大面積腦梗死患者的炎癥反應的治療效果和對于預后的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料以2010-11―2016-08在鄭州市市第二人民醫院神經內外科住院的大面積腦梗死患者為研究對象。入選標準：年齡45～65歲，首次發生腦梗死，臨床表現為急性起病，有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、構音不良、肢體麻木、癱瘓、共濟失調、神志不清等表現，發病后24 h內到醫院就診并住院治療，或從外院轉入鄭州市市第二人民醫院，入院時查頭顱磁共振證實為大面積腦梗死(大面積腦梗死指的是影像學上可見急性期腦梗死病灶超過一個血管供血區，或者跨越兩個腦葉，或者梗死體積超過一側大腦半球的1/3)。排除標準：外傷性腦梗死、發病后進行靜脈溶栓者、入院時合并梗死病灶內出血轉化者、既往有過腦梗死或者腦出血、癡呆、慢性阻塞性肺疾病、慢性心衰、甲狀腺疾病、結締組織病、入院前2周內有感染者。

共74例符合納入標準的大面積腦梗死患者納入研究，隨機分為3組：A組患者22例，男17例，女5例，年齡51～63(56.16±13.05)歲；B組患者27例，男21例，女6例，年齡47～65(57.28±12.77)歲；C組患者25例，男20例，女5例，年齡45～65(55.96±14.26)歲。3組性別比例、年齡構成方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法3組患者入院后立即進行頭顱影像學檢查明確診斷后收住重癥監護病房，進行心電血壓和神經功能、神志等監護，并且吸氧、控制血壓血糖、甘露醇脫水降顱壓、抗血小板聚集、營養神經、抗感染、維持水電解質平衡、營養支持等綜合治療，必要時應用白蛋白脫水、進行氣管插管和機械通氣，并按照病情決定是否開顱手術等。B組除應用上述基本療外，加用烏司他丁(廣東天普藥業有限責任公司)20萬U/d治療(應用烏司他丁10萬U加入生理鹽水100 mL中靜滴，2次/d)，共用藥21 d。C組患者在此治療基礎上加用烏司他丁40萬U/d(應用烏司他丁20萬U加入生理鹽水100 mL中靜滴，2次/d)治療。

1．3觀察項目觀察3組患者治療前和治療10 d、20 d的TGF-β1(上海彩佑實業有限公司試劑盒，采用酶聯免疫吸附法，參考值范圍220～350 μg/L)水平差異，以及3組患者住院8周內的病死率。

2 結果

3組患者入院時TGF-β1水平差異無統計學意義，經治療10 d和20 d后TGF-β1水平有不同程度提高，且C組>B組>A組，差異均有統計學意義。3組患者預后比較，表現為C組

3 討論

大面積腦梗死常由于心源性腦栓塞或嚴重的頸動脈狹窄導致栓子堵塞腦血管的主干所致，一般起病急驟，病情危重[2-6]，常出現意識障礙和嚴重的肢體癱瘓等情況，多數患者還會出現嚴重的腦水腫和腦疝，如果不能及時糾正腦水腫，就有可能出現吞咽障礙、肺部感染、下肢深靜脈血栓、上消化道出血等情況，引起明顯的炎癥反應[7-11]。這種炎癥反應既可以加強機體對于傷害性刺激的反應，也可以對于機體本身造成傷害，嚴重時可能出現多臟器衰竭危及生命[12-18]。如果能夠及時控制炎癥反應，就有可能改善患者預后[19-23]。

TGF-β1最早是在細胞生長研究中發現的活性因子，可以調節細胞生長發育和分化，因為能夠使正常的成纖維細胞發生表型分化而得名[24-27]。研究[28-32]表明，TGF-β1還可以調節免疫活性細胞增殖分化、調節細胞外基質的生成和分化、調節癌基因的分化等，在創傷修復、腫瘤生長、器官移植、免疫調節等方面具有重要的作用，是機體重要的免疫因子。后來的學者又有研究發現，TGF-β1是機體重要的抗炎物質，可以對于腫瘤壞死因子、白細胞介素、干擾素等多種致炎物質進行拮抗，可以從一個側面反映機體炎癥反應和抗炎反應的的強弱。對于TGF-β1進行干預發現，在機體損傷過程中提高TGF-β1水平可以促進炎癥反應消退，減輕炎癥損傷，甚至有學者認為TGF-β1可能成為免疫治療的很有希望的靶點之一[33-38]。

表1 3組患者治療前后TGF-β及病死率比較

注：3組患者各個治療時期TGF-β1水平比較，P<0.05

本研究發現，大面積腦梗死患者入院時的TGF-β1水平很低，提示患者存在嚴重的炎癥反應以至于把TGF-β1進行了大量的消耗，在經過治療后患者的TGF-β1水平有所提升，而且在應用烏司他丁治療后患者TGF-β1水平提升更多，提示烏司他丁可以降低患者的炎癥反應，提高患者TGF-β1水平，而且這種效果與應用的劑量有正相關性[39-42]。腦梗死患者的血TGF-β1水平的動態改變與文獻[43-45]報道基本一致，推測在發病早期因為炎癥反應的影響，使得TGF-β1消耗性減少，在經歷一個快速下降期之后趨于穩定，而后又逐漸回升，這個變化過程與臨床上神經功能損傷恢復過程基本吻合[46-50]。有學者對于腦梗死患者應用氟桂利嗪和他汀治療，發現治療組神經功能的恢復明顯優于對照組，同時治療組的TGF-β1水平與神經功能正相關，提示這些藥物可能通過調節TGF-β1水平而發揮神經保護作用[51-54]。這些研究提示，如果能夠對于TGF-β1進行積極的干預，就有可能促進神經功能盡可能恢復[55-58]。

本研究表明，烏司他丁可以改善腦梗死患者的神經功能和炎癥反應，這可能是因烏司他丁一方面降低腦梗死后的超氧化物歧化酶、細胞間黏附分子等的表達改善腦梗死的炎癥反應[59-62]，另一方面可以改善梗死部位的腦血流[14]，促進側支循環建立，減輕腦水腫和神經細胞的凋亡，最大限度保護了神經組織，為下一步的恢復留下了空間。烏司他丁的抗炎癥反應的作用與劑量有關，但并不能夠降低病死率[63-64]。雖然能夠改善病情，但最終的臨床結局可能并無特別的改善，這可能是因大面積腦梗死患者常有高血壓、糖尿病等基礎疾病，其發病后的病理生理機制十分復雜，也有可能是因本研究樣本量太少，不足以產生顯著差異。