毛中臣 蘇 建 付志新 陳卡佳

1)開(kāi)封市中心醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000 2)鄭州市第二人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)是臨床常見(jiàn)病，是導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和腦梗死的常見(jiàn)病因。TGF-β1是機(jī)體內(nèi)重要的細(xì)胞因子，具有抗炎作用[1]，在冠心病、腫瘤生長(zhǎng)、瘢痕修復(fù)等患者中研究較多，在CAS患者中鮮有研究，我們觀察了CAS患者TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相關(guān)性，以期望對(duì)TGF-β1在CAS和缺血性腦血管病患者中的作用進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象選擇在2015-02―2016-04在開(kāi)封市中心醫(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)的CAS患者為研究對(duì)象。采用彩色超聲多普勒儀，患者平臥位，頭略后仰以充分暴露頸部，檢查一側(cè)頸動(dòng)脈時(shí)頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，以充分暴露被檢查側(cè)的頸動(dòng)脈。應(yīng)用5～12 MHz探頭沿頸總動(dòng)脈走形，重點(diǎn)是檢查頸動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈的顱外段、頸外動(dòng)脈的縱斷面及橫斷面掃描。對(duì)頸總動(dòng)脈分叉處近端和遠(yuǎn)端3 cm范圍內(nèi)檢測(cè)內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)值，取其平均值。IMT>1.1 mm為CAS[2-3]。

1．2入選及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡50～70歲，能夠遵從醫(yī)囑調(diào)節(jié)生活方式、規(guī)律服藥、按時(shí)進(jìn)行抽血化驗(yàn)和定時(shí)體檢。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有癡呆、精神病、營(yíng)養(yǎng)不良、肝炎、肝硬化、腎炎、腎功能不全、心衰、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織病、甲狀腺功能障礙、過(guò)敏體質(zhì)者，平時(shí)服用非甾體抗炎藥、腎上腺糖皮質(zhì)激素和他汀類(lèi)藥物者，在抽血檢驗(yàn)3周內(nèi)有感染者，觀察期間發(fā)生急性心腦血管病、進(jìn)行手術(shù)者。共有210例符合條件的CAS患者納入研究。

1．3主要實(shí)驗(yàn)方法抽取空腹靜脈血3 mL進(jìn)行cobas c 311羅氏全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，包括HDL-C(參考值0.90～1.82 mmol/L)、LDL-C(參考值2.05～3.15 mmol/L)、TG(參考值0～1.71 mmol/L)，hsCRP(參考值0～8 mg/L)；另外抽取空腹靜脈血3 mL進(jìn)行其他項(xiàng)目檢測(cè)，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)進(jìn)行，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，包括ox-LDL(上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司，參考值145～325 μg/L)、MMP-9(上海研卉生物科技有限公司，參考值2.5～3.8 μg/L)、和TGF-β1(上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司，參考值220～350 μg/L)。

1．4主要儀器與設(shè)備CAS的檢查采用GE LOGIQ E9彩色超聲多普勒儀(北京東方邁潤(rùn)醫(yī)療器械有限公司)。血液生化檢測(cè)采用cobas c 311羅氏全自動(dòng)生化分析儀(上海同舸醫(yī)療器械有限公司)。

1．5觀察指標(biāo)(1)所有患者血液生化數(shù)值與參考值比較，是否超過(guò)正常界限；(2)所有患者TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2．1患者血液生化數(shù)值與參考值比較患者血液生化的各個(gè)項(xiàng)目均與正常參考值的界限有明顯差別，提示CAS患者存在明顯的生化系統(tǒng)異常。其中HDL-C和TGF-β1明顯低于正常下限，其他指標(biāo)高于參考值上限，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2．2 TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相關(guān)性勤經(jīng)過(guò)相關(guān)性檢驗(yàn)，TGF-β1和MMP-9的相關(guān)系數(shù)r=-0.448，P<0.05，TGF-β1和hsCRP的相關(guān)系數(shù)r=-0.367，P<0.05。

3 討論

CAS與缺血性卒中的關(guān)系十分密切，是目前研究的熱點(diǎn)。其中炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)在CAS發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注[4-9]。本文顯示CAS患者存在一定程度上的血脂代謝紊亂，這種紊亂與其炎癥反應(yīng)相關(guān)。

TGF-β1是血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的免疫活性分子，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等也可以產(chǎn)生TGF-β1，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的保護(hù)性細(xì)胞因子，其保護(hù)作用與其抗炎作用有關(guān)[10-13]，具體的作用機(jī)制有[14-18]：誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素和前列環(huán)素，降低內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，減少脂質(zhì)浸潤(rùn)，防止內(nèi)皮損傷后的血小板聚集和血栓形成；調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移、分化，阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展；抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體，抑制ox-LDL的吸收，阻止ASP的形成；抑制單核細(xì)胞趨化因子，減少單核巨噬細(xì)胞的趨化，減輕炎癥反應(yīng)；抑制T淋巴細(xì)胞的增殖分化，減輕組織損傷；減少巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的基因表達(dá)從而抑制MMP系統(tǒng)，增加金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，減少對(duì)于纖維帽的降解而提高斑塊的穩(wěn)定性；抑制多種信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗凋亡作用；抑制多種興奮性氨基酸受體表達(dá)，增加多種抑制性氨基酸活性，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用；增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成?？傮w上看，TGF-β1對(duì)于機(jī)體損傷是起保護(hù)作用的[19-22]。

表1 患者血液生化數(shù)值與參考值比較

本研究發(fā)現(xiàn)，在CAS患者LDL-C、TG、hsCRP、ox-LDL和MMP-9均有明顯升高，LDL-C和TG的升高可以損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加，這是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的重要步驟，hsCRP是反應(yīng)機(jī)體氧化代謝的重要標(biāo)志[23-26]，其升高提示機(jī)體氧化過(guò)程過(guò)度，ox-LDL就是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物，這些因素的升高提示機(jī)體有著明顯的炎癥反應(yīng)過(guò)程，可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，MMP-9就是動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的標(biāo)記物，MMP-9的升高提示動(dòng)脈粥樣硬化明顯[27-30]。同時(shí)本文也發(fā)現(xiàn)，HDL-C和TGF-β1明顯降低，提示二者在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病發(fā)展過(guò)程中處于產(chǎn)生不足或者消耗過(guò)度狀態(tài)[31-35]。HDL-C的主要生理作用是把外周血中的膽固醇運(yùn)送到周?chē)M織中進(jìn)行代謝，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的作用，而TGF-β1有明顯的抗炎抗氧化作用，二者均降低提示機(jī)體對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用減弱[36-40]。TGF-β1降低而hsCRP明顯升高，二者明顯負(fù)相關(guān)，提示患者體內(nèi)拮抗炎癥反應(yīng)的作用明顯弱于促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用；患者M(jìn)MP-9的水平明顯升高，且與TGF-β1明顯負(fù)相關(guān)，提示此時(shí)患者機(jī)體內(nèi)TGF-β1不能有效發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[41-45]。如果能夠通過(guò)一些治療措施提高TGF-β1水平，就有可能改善患者的炎癥反應(yīng)過(guò)程，改善預(yù)后。

在臨床實(shí)踐中，部分抗氧化劑可能通過(guò)不同途徑發(fā)揮了抗氧化作用，這些途徑包括控制炎癥細(xì)胞的激活和炎癥物質(zhì)的釋放、降低血脂、提高血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于炎癥反應(yīng)的適應(yīng)能力等，也可能通過(guò)提升TGF-β1水平來(lái)達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的目的，還需要進(jìn)一步的深入研究。