前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水的臨床療效分析

李志英　李宏韜　雷霞　方正亞

【摘要】 目的：探討前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水的臨床療效。方法：選取乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水84例，隨機分為對照組和病例組，每組各42例。對照組給予恩替卡韋治療，病例組給予恩替卡韋和前列地爾治療。觀察兩組患者的臨床療效、肝腎功能、血清病毒學及影像學指標變化。結果：病例組的總有效率為95.24%，高于對照組的73.81%，差異有統計學意義（P<0.05）。與同組治療前比較，治療后兩組患者ALT、AST、TBIL、BUN、Cr、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度顯著降低，ALB、雙側腎動脈內徑、腎血流量顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，病例組與對照組比較，ALT、AST、TBIL、PTA、BUN、Cr、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度顯著降低，ALB、雙側腎動脈內徑、腎血流量顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。病例組與對照組比較，HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率和HBsAg轉陰率明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水臨床療效顯著，可以改善微循環、腎臟血流動力學障礙，具有一定的臨床推廣應用價值。

【關鍵詞】 前列地爾 恩替卡韋 乙型肝炎肝硬化 難治性腹水

Clinical Efficacy of Alprostadil Combined with Entecavir in the Treatment of Refractory Ascites in Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis/LI Zhiying， LI Hongtao， LEI Xia， FANG Zhengya. //Medical Innovation of China，2019， 16（28）： 00-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of alprostadil combined with Entecavir in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites. Method： A total of 84 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites were selected. The patients were randomly divided into control group and case group， 42 cases in each group. The control group was treated with Entecavir， while the case group was treated with Entecavir and Prostaglandin.The changes of clinical efficacy， liver function， renal hemodynamics， virology and imaging were observed before and after treatment in the two groups. Result： The total effective rate of the case group was 95.24%， which was higher than 73.81% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the same group before treatment， the ALT， AST， TBIL， BUN， Cr， the diameter of portal vein， splenic vein and spleen thickness in the two groups decreased significantly after treatment， while the diameter of ALB， bilateral renal artery and renal blood flow increased significantly， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， ALT， AST， TBIL， PTA， BUN， Cr， portal vein diameter， splenic vein diameter and spleen thickness decreased significantly， while ALB， bilateral renal artery diameter and renal blood flow increased significantly， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， the negative rates of HBV DNA， HBeAg and HBsAg were significantly higher in the case group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Alprostadil combined with Entecavir in the treatment of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites has significant clinical efficacy， it can improve microcirculation， renal hemodynamic disorders， has a certain clinical application value.

[Key words] Alprostadil Entecavir Hepatitis B cirrhosis Refractory ascites

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.002

肝硬化是各種慢性肝病發展的晚期階段，我國是HBV感染的高發流行區，約有1/10的人口感染過HBV，并且隨著時間進展至失代償期。研究顯示，3/4以上的失代償期肝硬化患者會有腹水形成，將近5%～10%的腹水患者對常規治療無效甚至腹水加重，稱為難治性腹水[1]。前列地爾是一種血管活性藥物，具有擴張血管、改善微循環的作用。本研究擬在探討前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水的臨床療效，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2019年3月于九江學院附屬醫院住院的乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水84例作為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組與病例組，每組各42例。納入標準：（1）符合2015年慢性乙型肝炎防治指南診斷標準[3];（2）失代償期肝硬化難治性腹水的診斷符合內科學八版教材診斷標準[4]。排除標準：（1）丙型肝炎、酒精性肝病等洽談肝臟疾病;（2）心臟、腎臟等嚴重器質性疾病;（3）3個月內接受過治療的患者。本研究經過九江學院附屬醫院倫理委員會批準，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 所有患者均進行常規保肝等對癥治療，對照組給予口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20100018）

0.5 mg/片，1片，1次/d。病例組給予恩替卡韋和注射用前列地爾干乳劑（優帝爾，重慶藥友制藥有限責任公司生產，國藥準字H20100047）5 μg/支，10 μg加入到100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，1次/d。兩組患者的治療時間均為4周。

1.3 觀察指標 肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）;腎臟血流動力學指標：左右雙側腎動脈內徑、腎血流量（π×雙側腎動脈內徑平均值×2×時間速度積分×心率）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）;影像學指標：門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度等;病毒學指標：HBV DNA轉陰率、HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率。

1.4 臨床療效級判斷標準 依據2012年《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》，判斷其臨床療效[5]，分為顯效、有效和無效。（1）顯效：24 h尿量≥1 000 mL，B超檢測腹水消失或少量;（2）有效：24 h尿量600～1 000 mL，B超檢測膀胱直腸限凹液性暗區厚度減少50%左右;（3）無效：24 h尿量<600 mL，B超檢測腹水量不減少甚至增多。總有效=顯效+有效。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組中男28例，女14例，平均年齡（59.15±13.52）歲。病例組中男31例，女11例，平均年齡（58.73±12.46）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 病例組的總有效率為95.24%高于對照組的73.81%，兩組比較差異有統計學意義（字2=7.372，P=0.007），見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 與治療前比較，兩組兩組患者ALT、AST、TBIL明顯降下降，ALB明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）;病例組與對照組比較，ALT、AST、TBIL明顯降下降，ALB明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 腎臟血流動力學參數比較 與治療前比較，兩組患者BUN、Cr明顯下降，雙側腎動脈內徑、腎血流量明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）;病例組與對照組比較，BUN、Cr明顯下降，雙側腎動脈內徑、腎血流量明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組患者治療前后肝脾影像學指標水平比較 與治療前比較，兩組治療后患者門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;病例組與對照組比較，門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組患者治療后抗病毒相關指標水平比較 病例組與對照組比較，HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率和HBsAg轉陰率明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

腹水是失代償期肝硬化患者常見的并發癥，臨床將近5%～10%的腹水患者對常規治療無效甚至腹水加重。目前其發病機制主要考慮與肝纖維化和門靜脈高壓有關。HBV感染可引起肝纖維化，使得肝細胞發生變性、壞死，導致肝血流瘀滯，膠原沉積于肝小靜脈，纖維結合蛋白沉積于肝竇內皮等部位，最終引起門靜脈高壓[6]。故在治療肝硬化的同時，有效改善腎臟血流動力學障礙，改善微循環，保護肝細胞膜的完整性可有效預防或減少肝硬化腹水的發生[7-8]。

恩替卡韋因具有起效快、變異率低等優點，是臨床上最常用抗病毒藥物[9]。能夠轉變為三磷酸核苷類似物，特異性抑制HBV DNA聚合酶的反轉錄酶活性，最終抑制HBV復制[10-11]。前列地爾是一種血管活性藥物，具有擴張血管、改善微循環、降低血管阻力的作用。目前研究表明，前列地爾可以通過以下方式調節腹水：（1）減少氧自由基產生，提高肝細胞內cAMP水平，調節肝臟物質代謝，促進肝細胞DNA合成，加速肝細胞再生[12-13]。（2）改善腎臟的血液循環：抑制內皮素釋放，解除腎血管痙攣，降低血黏度，從而改善腎小球高灌注、高濾過狀態，增加腎血流量，降低對阻力指數的抵抗[14-15]。（3）再者可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減少水鈉潴留;通過增加抗利尿激素水平效能，降低血清腫瘤壞死因子活性，保護肝腎功能，從而加速腹水消退[16]。

本研究結果顯示，病例組的總有效率為95.24%，高于對照組的73.81%，差異有統計學意義（P<0.05）。與同組治療前比較，治療后兩組患者ALT、AST、TBIL、BUN、Cr、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度顯著降低，ALB、雙側腎動脈內徑、腎血流量顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，病例組與對照組比較，ALT、AST、TBIL、PTA、BUN、Cr、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度顯著降低，ALB、雙側腎動脈內徑、腎血流量顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）。病例組與對照組比較，HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率和HBsAg轉陰率明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），表明前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水臨床療效顯著，可明顯改善肝硬化患者肝功能和腎功能，延緩肝硬化病情進展。

綜上所述，前列地爾聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者并發難治性腹水臨床療效顯著，可以改善微循環、腎臟血流動力學障礙，具有一定的臨床推廣應用價值。

參考文獻

[1]徐小元，丁惠國，李文剛，等.肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南（2017，北京）[J/OL].中華胃腸內鏡電子雜志，2018，5（1）：6-22.

[2]劉斌，張國順，楊美榮，等.肝硬化并發食管胃底靜脈曲張破裂出血與門靜脈血栓形成的危險因素[J].世界華人消化雜志，2016，24（18）：2892-2897.

[3]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[4]葛均波，徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2014：419-423.

[5]中華中醫藥學會脾胃病分會.肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見（2011年，海南）[J].中國中西醫結合雜志，2012，32（12）：1693-1696.

[6]龔詩，蘇海飛，蘇雪梅，等.復方丹參片聯合核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化患者纖維化指標及網織紅細胞參數的影響研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（15）：3370-3372.

[7]熊燦，劉琦，雷靜靜，等.血清降鈣素原和C反應蛋白水平在肝硬化腹水自發性細菌性腹膜炎診斷中的意義[J].中國普外基礎與臨床雜志，2017，14（2）：98-101.

[8]袁剛，胡愛榮，胡耀仁，等.恩替卡韋和阿德福韋酯治療代償期乙肝肝硬化臨床療效及遠期預后[J].中國臨床藥理學與治療學，2018，23（2）：170-174.

[9]蔡敏，周慧，劉娜，等.拉米夫定聯合阿德福韋酯對比恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2016，27（27）：3814-3817.

[10]陳邦濤，馮旭嬌，宋少娟，等.恩替卡韋與拉米夫定聯合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者48周療效Meta分析[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）：305-309.

[11]任亞青.恩替卡韋聯合前列地爾治療乙型肝炎肝硬化腹水的療效[J].實用中西醫結合臨床，2017，5（10）：15-16.

[12]劉德孔，沈家豪，凌月成.奧曲肽聯合前列地爾治療肝硬化合并肝腎綜合征療效及對患者肝腎功能影響[J].浙江中西醫結合雜志，2017，27（6）：487-489.

[13]姬會春，張振江，朱芳，等.前列地爾聯合恩替卡韋治療合并腹水的乙型肝炎肝衰竭效果觀察[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（11）：2151-2154.

[14]蒙冠龍，陶雪娥，覃冠.特利加壓素聯合前列地爾對肝硬化頑固性腹水患者肝功能和腎功能的影響[J/OL].中國肝臟病雜志：電子版，2016，8（4）：44-47.

[15]李慧麗，盧雪峰，李娜.恩替卡韋聯合前列地爾治療乙型肝炎肝硬化腹水的效果觀察[J].臨床肝膽病雜志，2016，26（2）：292-295.

[16]王昊，靳永強.前列地爾聯合特利加壓素治療肝硬化合并難治性肝腹水的臨床效果[J].四川醫學，2018，39（1）：47-51.

（收稿日期：2019-06-26） （本文編輯：周亞杰）