補(bǔ)腎活血解毒方治療慢性肝衰竭患者的療效及對(duì)ET、PTA和炎性細(xì)胞因子的影響

鄧長(zhǎng)卿 葛來(lái)安 石美鳳 潘麗敏 劉小聰 黃雪云 劉琴

【摘要】 目的：探討補(bǔ)腎活血解毒方治療慢性肝衰竭患者的療效，并觀察該方對(duì)血漿內(nèi)毒素（ET）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）和炎性細(xì)胞因子的影響。方法：選取2017年1月-2019年1月筆者所在醫(yī)院收治的80例慢性肝衰竭患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=40，西醫(yī)綜合治療4周）與治療組（n=40，補(bǔ)腎活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)綜合治療4周）。比較兩組ET、肝功能相關(guān)指標(biāo)（PTA、TBIL、DBIL、ALT、AST）、炎性細(xì)胞因子水平（IL-1、IL-6、TNF-α）、臨床療效。結(jié)果：治療后，兩組ET、PTA、TBIL、DBIL、ALT、AST水平均較治療前改善，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組總有效率為82.5%，高于對(duì)照組的60.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.943，P=0.026）。結(jié)論：補(bǔ)腎活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)綜合療法治療慢性肝衰竭患者療效較好，其可能起效機(jī)制在于該方可促進(jìn)ET的排出，有效改善患者肝臟膽汁淤阻癥狀，降低機(jī)體血清ET水平，減少炎性細(xì)胞因子釋放，達(dá)到減輕肝損傷效果。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎活血解毒方 慢性肝衰竭 炎性因子 西醫(yī)綜合治療

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of Bushen Huoxue Jiedu Decoction on chronic liver failure， and to observe the effects of this prescription on plasma endotoxin （ET）， prothrombin activity （PTA） and inflammatory cytokines. Method： Eighty patients with chronic liver failure admitted to our hospital from January 2017 to January 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into control group （n=40， comprehensive treatment of western medicine for 4 weeks） and treatment group （n=40， Bushen Huoxue Jiedu Decoction combined with comprehensive treatment of western medicine for 4 weeks）. The levels of ET， liver function related indicators （PTA， TBIL， DBIL， ALT， AST）， inflammatory cytokines （IL-1， IL-6， TNF-α） and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of ET， PTA， TBIL， DBIL， ALT and AST in the two groups were improved compared with those of before treatment， and the treatment group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-1， IL-6 and TNF-α in the two groups were lower than those of before treatment， and the treatment group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate was 82.5% in the treatment group， which was higher than 60.0% in the control group， the difference was statistically significant （字2=4.943， P=0.026）. Conclusion： The therapeutic effect of Bushen Huoxue Jiedu Decoction combined with western medicine on chronic liver failure patients is better， the possible mechanism is that it can promote the excretion of ET， effectively improve the symptoms of liver cholestasis， reduce the level of serum ET， reduce the release of inflammatory cytokines， and achieve the effect of reducing liver injury.

[Key words] Bushen Huoxue Jiedu Decoction Chronic liver failure Inflammatory factors Comprehensive treatment of western medicine

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.020

慢性肝衰竭是一種持續(xù)進(jìn)展、不可逆的常見臨床危急肝損傷疾病，該病具有并發(fā)癥多、病情進(jìn)展快、死亡率高和治療手段有限等特點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)該病患者病死率居高不下，引起社會(huì)廣泛關(guān)注。慢性肝衰竭患者肝細(xì)胞可短時(shí)間內(nèi)發(fā)生大面積凋亡與壞死，引發(fā)患者肝功能嚴(yán)重失衡代償，最終導(dǎo)致各嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，進(jìn)而危急患者生命[1]。目前科學(xué)界尚未闡明此病發(fā)病詳細(xì)機(jī)制，但其中脂多糖激活Kupffer細(xì)胞特征性腸源內(nèi)毒素血癥（IETM）是導(dǎo)致肝衰竭的重要原因之一。目前以西醫(yī)綜合治療方案醫(yī)治此病的療效十分有限，而應(yīng)用中醫(yī)藥辨證論治優(yōu)勢(shì)，合理利用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)來(lái)提升該病治療效果已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[2-3]。本研究運(yùn)用補(bǔ)腎活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)綜合療法醫(yī)治慢性肝衰竭患者，臨床療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月筆者所在醫(yī)院收治的80例慢性肝衰竭患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《肝衰竭診治指南（2012年版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②經(jīng)中醫(yī)內(nèi)科辨證診治，患者無(wú)明顯寒濕、陽(yáng)虛之癥（依據(jù)中醫(yī)內(nèi)科黃疸辨證分型）;③患者無(wú)肝性腦病Ⅱ期及以上情況;④20%≤凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心、腦、腎疾病及精神病;②近期曾服用中醫(yī)藥免疫制劑;③有惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病;④哺乳期孕婦或?qū)λ盟幬锇l(fā)生過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=40）與治療組（n=40）。患者均同意本研究并簽署同意書，同時(shí)本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對(duì)照組采用西醫(yī)綜合治療，其中包括還原型谷胱甘肽1.2 g（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265）+5%葡萄糖注射液250 mL行靜脈滴注，1次/d;異甘草酸鎂100 mg（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942）+5%葡萄糖注射液250 mL行靜脈滴注，1次/d;促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素120 μg（生產(chǎn)廠家：黑龍江迪龍制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H23023255）+5%葡萄糖注射液250 mL行靜脈滴注，1次/d;前列地爾注射液10 μg（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565）+5%葡萄糖注射液250 mL行靜脈滴注，1次/d。每天靜脈輸注200 mL新鮮冰凍血漿及口服恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237）抗病毒治療，0.5 mg/次，1次/d。（2）治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以補(bǔ)腎活血解毒方治療。補(bǔ)腎活血解毒方成分由茵陳、赤芍及金錢草各30 g、郁金和黃芩各15 g、大黃10 g組成，由本院藥房煎煮中藥，溫服200 mL，2次/d。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）肝功能指標(biāo)：血清總膽紅素（TBIL）、血清結(jié)合膽紅素（DBIL）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及PTA。（2）血漿內(nèi)毒素（ET）：采用終點(diǎn)顯色法測(cè)定，試劑盒由廈門鱟試劑廠提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。（3）炎性細(xì)胞因子水平測(cè)定：白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)。分別采集患者治療前后3 mL清晨空腹肘靜脈血，于4 ℃下離心10 min（3 000 r/min），隨后分離血清凍存在-20 ℃待測(cè)。試劑盒購(gòu)自北京四正柏生物科技有限公司，檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書上進(jìn)行。（4）臨床療效評(píng)定：療程結(jié)束后，評(píng)定臨床療效。治愈為證候積分減少≥80%，癥狀基本消失;顯效為60%≤證候積分減少<80%，癥狀明顯改善;有效為40%≤證候積分減少<60%，癥狀有所好轉(zhuǎn);無(wú)效為證候積分減少<40%，癥狀無(wú)明顯改善甚至加劇。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男22例，女18例;平均年齡（45.7±8.5）歲;臨床分期：早期23例，中期15例，晚期2例。治療組男23例，女17例;平均年齡（46.3±7.9）歲;臨床分期：早期25例，中期13例，晚期2例。兩組性別、年齡、疾病臨床分期等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后ET及肝功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組ET及各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ET、PTA、TBIL、DBIL、ALT、AST水平均較治療前改善，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組各項(xiàng)炎性細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組療效比較 治療組總有效率為82.5%，高于對(duì)照組的60.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.943，P=0.026），見表3。

3 討論

慢性肝衰竭是由于多種因素共同作用引起患者肝臟出現(xiàn)持續(xù)性、不可逆性損害的一種臨床危急疾病，機(jī)體正常的解毒、合成、代謝排泄及生物轉(zhuǎn)化功能出現(xiàn)失代償或嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、腹腔積水及凝血障礙等一系列臨床病癥[5-7]。肝衰竭的發(fā)病機(jī)制至今尚未研究透徹，但其中脂多糖激活Kupffer細(xì)胞特征性IETM是導(dǎo)致肝衰竭的重要因素之一。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，有70%～100%重癥肝炎患者會(huì)出現(xiàn)IETM[8-9];慢性肝衰竭患者中經(jīng)常出現(xiàn)不同程度的腸道黏膜損傷，導(dǎo)致ET極易穿過(guò)損傷的腸道黏膜保護(hù)屏障，最終使得患者發(fā)生IETM[10]。肝衰竭患者的肝細(xì)胞出現(xiàn)大面積的壞死凋亡，導(dǎo)致機(jī)體代謝有毒物質(zhì)出現(xiàn)障礙，慢性積累起來(lái)進(jìn)一步嚴(yán)重?fù)p害肝臟，相關(guān)研究認(rèn)為治療肝衰竭的核心環(huán)節(jié)在于“內(nèi)毒素-巨噬細(xì)胞-細(xì)胞因子風(fēng)暴”[11-12]。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在防治各臨床疑難雜癥方面均取得一定進(jìn)展，也有相關(guān)研究針對(duì)肝衰竭內(nèi)毒素血癥應(yīng)用中醫(yī)法治療，其在改善患者肝腎功能及延長(zhǎng)患者壽命取得不錯(cuò)效果，充分突顯出祖國(guó)中醫(yī)藥研究治病的優(yōu)勢(shì)與潛力[13-15]。在中醫(yī)學(xué)中沒有肝衰竭內(nèi)毒素癥這一病名，但就中醫(yī)針對(duì)此病的辨證療法及癥候描述，中醫(yī)學(xué)將此病歸屬至“肝瘟”“熱毒癥”“瘟黃”及“黃疸”等范疇[16-17]。肝衰竭病癥自始至終包含“毒”“淤”“熱”“濕”四大病理特征。補(bǔ)腎活血解毒方源自江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)典治療黃疸型肝炎的臨床有效經(jīng)驗(yàn)退黃合方，補(bǔ)腎活血解毒方由茵陳、赤芍、金錢草、黃芩及郁金組成。縱觀全方各中藥，方中茵陳是醫(yī)治肝膽疾病的首選要藥，作為方中君藥，發(fā)揮苦寒下降、清利濕熱毒邪之效;黃芩與金錢草共為臣藥，黃芩有清熱解毒之功效，金錢草有除濕退黃、清熱利膽功效，二者共助解毒退黃;赤芍發(fā)揮活血化瘀涼血的功效;大黃發(fā)揮通腑功效;郁金發(fā)揮行氣活血、逐淤?zèng)鲅ΓT藥至病灶之處[18-19]。

肝衰竭內(nèi)毒素血癥中ET為誘導(dǎo)失控性炎性反應(yīng)的重要因素，Toll樣受體4是炎性細(xì)胞傳遞的門戶蛋白，其與中性粒細(xì)胞表面的脂多糖相關(guān)受體結(jié)合激活相關(guān)炎性反應(yīng)基因表達(dá)，進(jìn)而激活NF-κB信號(hào)通路，繼而促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α的釋放，最終致使機(jī)體炎性反應(yīng)瀑布效應(yīng)式放大，加劇患者病情[20]。本研究采用補(bǔ)腎活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)綜合療法治療慢性肝衰竭患者，此方使患者ET水平明顯下降，減少IL-1、IL-6、TNF-α炎性因子的釋放，進(jìn)而改善肝功能，減輕肝臟損傷，達(dá)到治療慢性肝衰竭的目的。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組ET、PTA、TBIL、DBIL、ALT、AST水平均較治療前改善，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組總有效率為82.5%，高于對(duì)照組的60.0%（P<0.05）。

綜上所述，本研究運(yùn)用補(bǔ)腎活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)綜合療法醫(yī)治慢性肝衰竭患者的臨床療效較好，但本研究納入樣本量較小，同時(shí)觀察患者周期也較短，這在某種程度上給結(jié)果分析帶來(lái)一定的誤差，目前仍需要廣大中醫(yī)研究者充分發(fā)揮祖國(guó)中醫(yī)學(xué)辨證論治的特長(zhǎng)與優(yōu)勢(shì)，以期幫助患者獲得更加高效治療。

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（收稿日期：2019-08-01） （本文編輯：董悅）