CEUS兒科應用現狀

王 婷，唐 毅

(重慶醫科大學附屬兒童醫院超聲科 兒童發育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室 重慶市兒童發育重大疾病診治與預防國際科技合作基地，重慶 400014)

CEUS是敏感度高、安全性高且無輻射的成像方式。近年來，國外關于CEUS應用于兒科疾病方面積累了較豐富的經驗，對其安全性和有效性也有較多研究[1-3]，但國內鮮有報道。CEUS技術可應用于全身不同部位，在兒科最常見的部位為腹部，特別對于顯示局灶性肝臟病變、評估鈍性腹部創傷中實質臟器損傷情況、評估肝移植術后血管通暢情況以及監測腹部實體腫瘤對藥物的反應等[4-5]。排泄性尿道CEUS(contrast-enhanced voiding urosonography，ceVUS)是一種成熟的兒科CEUS技術，通過導尿管注射造影劑至膀胱內，用于檢測膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)，并可對反流程度進行分級。另外，近年來也可見CEUS技術應用于兒童肺部等疾病的研究。目前國內外臨床上最常用的超聲造影劑為聲諾維，但說明書指出其用于18歲以下患者的安全性及有效性尚未確立，目前所見研究[6]中，超聲造影劑在兒科為標簽外使用。2016年3月和12月，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)分別發布了聲諾維應用于兒科肝臟和VUR中的批文，為全球兒科CEUS技術提供了支持，使CEUS技術有望廣泛應用于兒科領域。本文對超聲造影劑應用于兒童的安全性及CEUS技術在兒科疾病診斷中的臨床價值進行綜述。

1 超聲造影劑

1.1 常用超聲造影劑 CEUS結合了常規超聲檢查的優勢，且可通過實時成像獲取造影劑在組織或器官內的藥物代謝動力學信息，并通過分析成像信號而增強病灶顯影。超聲造影劑可經靜脈注射，用于評估實質器官的血流增強模式；亦可經腔內注射于膀胱或其他生理體腔如胸膜腔等，以提高顯像效果[7]。目前臨床最常用的造影劑是第二代超聲造影劑聲諾維和OptisonTM，但多年來在兒科領域中均未獲得應用許可，多為標簽外使用[8-9]。根據歐洲兒科放射學會以及歐洲和世界超聲醫學與生物學學會的指導和建議，在歐洲，必要時需監護人簽署知情同意書，方可標簽外使用聲諾維對兒童進行CEUS檢查[10-12]。

1.2 超聲造影劑的安全性 CEUS微氣泡以六氟化硫氣體為核心，周圍環繞著由磷脂組成的薄且穩定的殼層，在血液中溶解度較低，通過呼吸清除，無腎毒性、肝毒性和心臟毒性。Yusuf等[1]回顧性分析對305例患兒應用聲諾維的記錄，發現所有患兒均未立即出現不良反應，僅2例(2/305，0.66%)出現遲發不良反應，分別為短暫性高血壓和短暫性心動過速，隨即很快恢復。Piskunowicz等[2]回顧性分析應用CEUS的137例患兒，僅1例發生過敏性休克，立即停止檢查并對癥治療后，情況好轉，其余患兒在靜脈注射造影劑期間及之后均未觀察到不良事件，且心率、血壓、血氧飽和度及呼吸頻率均無異常。Torres等[3]對接受腹部CEUS檢查的183例患兒進行回顧性分析，其中46%在自體肝臟上進行、31%在移植肝臟上進行、23%在其他器官上進行造影，僅1例患兒于檢查后第2天出現瘙癢，但認為可能系同時給予芬太尼所致?？傊?，超聲造影劑對于兒童具有較高的安全性，與成人相似，而成人CEUS后不良反應發生率僅為0.14%～2.98%[13-14]。

2 CEUS在兒科疾病中的應用

2.1 肝臟局灶性病變 目前CEUS最常用于觀察常規二維超聲檢查不能確定其良惡性的肝臟局灶性病變。經靜脈注射造影劑可實時顯示肝局灶性病變于不同時相的增強模式，從而揭示腫瘤特異性血流模式，進一步提示病變的良惡性。Jacob等[4]在5年時間內對44例接受CEUS檢查的患兒進行評估，其中41例接受病理檢查，發現僅1例漏診，CEUS檢查特異度98.0%，陰性預測值100%；34例同時接受CT或MR檢查，其中29例CEUS檢查結果與CT或MRI一致，另5例中，CEUS及常規超聲顯示4例為局灶性脂肪變，1例為局灶性結節再生，但CT或MRI均未顯示。

2.2 兒童肝移植術后肝動脈閉塞 肝動脈閉塞是肝移植術后的嚴重并發癥之一，易導致移植肝失活或患者死亡；早期診斷和處理移植肝動脈閉塞，對挽救移植肝、減輕膽管損傷、延長患者生存時間具有關鍵作用[5]。劉龍等[15]對5例接受親體肝移植術(living related liver transplantation，LRLT)的終末期肝病患兒采用CEUS技術進行術中及術后血栓形成評價，認為CEUS可早期發現LRLT術中及術后血栓形成，便于術中矯正及術后及時采取搶救措施。史憲全等[5]對常規超聲疑似肝動脈閉塞的185例肝移植術后患兒行CEUS檢查，結果顯示CEUS評價兒童肝移植術后肝動脈閉塞的敏感度、特異度和準確率均為100%，與Berstad等[16]成人肝移植術后CEUS檢查結果相符。

2.3 鈍性腹部損傷 腹部是兒童外傷常見部位[17]。增強CT是診斷腹部臟器損傷的金標準，特別是存在嚴重多發傷時，有助于評估患者損傷程度，為臨床治療提供較準確的影像學依據[18]。Coleman等[19]收集了27例血流動力學穩定的中等程度創傷患兒，以增強CT為對照，采用二維超聲和CEUS分別評估腹部創傷情況，結果顯示增強CT發現14例實質臟器損傷，CEUS發現13例實質器官損傷，二維超聲發現8例實質器官損傷和2例假陽性；二維超聲的敏感度、特異度、陰性預測值和陽性預測值分別為57.1%、86.7%、86.4%和80.0%，CEUS則分別為92.2%、100%、100%和93.8%。近年來靜脈CEUS在兒童腹部實質臟器損傷的評估中發揮了重要作用，其優勢在于可進行床旁檢查和多次隨訪監測，快速獲得檢查結果，且準確性并不低于其他影像學檢查方法，受到臨床認可[20]。目前靜脈CEUS雖不能取代增強CT，但其在臨床的價值已受到臨床越來越多的關注與重視，被視為兒科領域中新的影像學診斷方式。

2.4 膀胱腔內CEUS ceVUS經導尿管向膀胱內注射超聲造影劑，對兒童VUR進行監測和分級[21]，在兒科已成為一種較成熟的技術。該技術分別在膀胱充盈、排尿和排尿后3個時期，通過掃查腎臟、膀胱及輸尿管，對尿液反流情況進行實時監測(輸尿管、腎盂、腎盞內監測到微泡回聲即提示逆行尿流存在)，并根據受累程度將其分為5個等級[22]，與排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrography，VCUG)常規分級方式基本一致。唐毅等[23]對46例臨床疑診VUR的3個月～7歲患兒進行ceVUS和VCUG，ceVUS檢出VUR 19例、反流輸尿管33支，VCUG檢出VUR 17例、反流輸尿管30支，ceVUS檢出VUR的準確率為94.5%，敏感度和特異度分別為96.7%、93.5%，2種檢查方法評價VUR分級的一致性較高(Kappa=0.83)。

ceVUS與VCUG及放射性核素膀胱造影比較研究[24-25]表明，ceVUS不僅對檢測兒童VUR更為敏感，且對其嚴重程度分級更加準確。有學者[7]對684例患兒分別行ceVUS與VCUG檢查，結果表明ceVUS對VUR診斷準確率較高，其敏感度和特異度分別為94%和95%。

3 問題與展望

超聲造影劑無毒性，CEUS技術無輻射，具有高安全性和高敏感度，對于診斷兒童這一特殊群體的疾病具有極大優勢，但尚存在一些問題：①目前美國FDA僅批準超聲造影劑聲諾維用于膀胱和肝臟，其他器官組織仍為標簽外使用；②國內超聲造影劑僅被批準用于ceVUS；③盡管歐洲已經開展大量兒童CEUS研究，但國內仍缺少關于超聲造影劑應用于兒童疾病的大數據研究。我國尚未批準靜脈注射超聲造影劑應用于兒童，CEUS技術在兒科領域開展受限，但國內有關CEUS技術在兒童疾病中應用的研究已經開展[26]，希望通過藥物臨床試驗質量規范管理等方式通過醫院倫理審查，進行多中心兒童CEUS研究，促使國內FDA能盡早批準CEUS應用于兒童膀胱以外部位，使CEUS技術能夠廣泛應用于兒科領域，為臨床提供新的有效超聲檢查方法。