CT紋理特征分析鑒別診斷表現為肺部亞實性結節的微浸潤腺癌和浸潤性腺癌

金志發，陳相猛，馮 寶,3，陳業航，李 青，李榮崗，龍晚生*

(1.暨南大學附屬第一醫院醫學影像中心，廣東 廣州 510060；2.江門市中心醫院 中山大學附屬江門醫院放射科，4.病理科，廣東 江門 529030；3.中山大學生物醫學工程學院，廣東 廣州 510010)

肺部亞實性結節指密度增高而內部支氣管血管束尚可見的結節，根據有無實性成分，又分為非實性結節和部分實性結節[1]。亞實性肺結節與肺腺癌關系密切，CT隨訪3個月持續存在的非實性結節和部分實性結節確診為肺腺癌的可能性分別為18%和63%[2]。2011年國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會聯合推出肺腺癌多學科分類標準[3]，將肺腺癌分為原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)。對于MIA，手術治療方式為肺葉次全切除、不全淋巴結清掃術，術后患者5年生存率可達100%；對IAC手術方式為標準肺葉切除及淋巴結清掃術，術后患者5年生存率為74.6%[4]，故術前準確區分MIA與IAC具有重要臨床意義。借助計算機軟件，紋理分析方法可高通量地從CT影像數據中挖掘大量的定量影像學特征，并使用統計學和/或機器學習方法，篩選最有價值的紋理特征分析，由此鑒別肺結節性質[5]。本研究探討CT紋理分析對表現為亞實性肺結節的MIA和IAC的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2008年1月—2017年12月中山大學附屬江門醫院經胸部CT診斷為亞實性結節、并經手術病理證實的100例患者，包括部分實性結節40例，非實性結節60例；男39例，女61例，年齡29～75歲，平均(51.6±7.5)歲；其中MIA 43例(部分實性結節5例，非實性結節38例)，IAC 57例(部分實性結節35例，非實性結節22例)。納入標準：①肺內孤立性亞實性結節，直徑<3 cm；②術前3日內接受層厚小于3 mm的胸部CT平掃；③CT檢查前未經穿刺活檢或放、化療治療；④既往無肺癌或其他惡性腫瘤病史；⑤結節內無空洞且未與胸膜或膈肌粘連。

按病理確診時間先后將患者分為訓練集(前70例)和驗證集(后30例)。訓練集中MIA 31例，IAC 39例；驗證集中MIA 12例，IAC 18例.

1.2 CT檢查 采用Siemens Somatom Sensation 16、Siemens Somatom Defenition Flash、Toshiba Aquilion 64和GE Discovery 64排CT機。仰臥位掃描，范圍從肺尖至肺底，于深吸氣并屏氣后進行掃描，管電壓120 kV，自動毫安秒技術，螺距0.75～1.50，準直0.625×1.25 mm，FOV 350 mm×350 mm，像素512×512。分別使用標準算法和高分辨算法重建圖像，重建層厚1～3 mm，層間距1～3 mm。

1.3 圖像分析 由2名分別有20年和10年胸部放射學診斷經驗的影像科醫師在不知曉病理結果的前提下獨立使用肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-600 HU)和縱隔窗(窗寬300 HU，窗位40 HU)觀察圖像，意見不同時經協商達成統一。記錄肺結節以下特征：①大小(選取肺窗軸位病灶最大層面，測量長徑和垂直短徑，并取平均值)；②密度(非實性結節或部分實性結節)；③形態(規則或不規則)；④分葉(有或無)。

1.4 紋理特征分析 采用Matlab 2016軟件提取3D感興趣體積(volume of interest，VOI)和計算影像特征。首先由1名醫師用軟件自動產生的矩形框定位肺結節初始位置，分割軟件自動于選定矩形區域內獲取肺結節2D邊界輪廓曲線，再利用連續多層肺結節2D邊界輪廓曲線建立整體肺結節的3D邊界區域。為提高特征的可重復性和魯棒性，加入各向同性重采樣。通過軟件分析肺結節3D圖像，共提取8個一階統計特征，56個全局紋理特征，416個灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLSZM)相關特征，416個灰度游程矩陣(gray level run length matrix,GLRLM)相關特征，合計896個紋理特征。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0和R語言統計分析軟件，對計數資料進行χ2檢驗。采用Kappa檢驗評價2名醫師對100例CT主觀征象分析的一致性，Kappa值0.6～0.8為一致性較好，Kappa值>0.8為一致性非常好。通過多因素Logistic回歸方法構建主觀征象模型。

隨機選擇20例，采用基于小波能量的活動輪廓模型分割方法[6]和基于區域的活動輪廓模型分割方法[7]進行分割，獲得2個測試組。采用組間相關系數(interclass correlation coefficient，ICC)評估2組數據影像特征的組間一致性，ICC>0.75為一致性較好。采用Mann-WhitneyU檢驗分析MIA與IAC間紋理特征的差異，P<0.05為差異有統計學意義。對差異有統計學意義且一致性較好的特征進行多因素Logistic回歸分析，構建CT紋理特征模型。

繪制ROC曲線，以AUC、敏感度、特異度、準確率評價主觀征象模型、紋理特征模型對表現為亞實性肺結節的MIA和IAC的診斷效能。采用Delong檢驗比較2個模型AUC的差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CT影像學特征對比分析 MIA與IAC患者性別和年齡在訓練集和驗證集中差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)；MIA與IAC病灶CT影像學特征包括大小、密度、形態、分葉在訓練集和驗證集中差異均有統計學意義(P均<0.05，表1、圖1～4)。

2.2 CT主觀征象分析 2名醫師評價MIA和IAC病灶大小和密度一致性非常好(Kappa=0.840、0.854)；形態和分葉的一致性較好(Kappa=0.754、0.701)。多因素Logistic回歸結果顯示，密度(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨立預測因子(表2)。

2.3 紋理特征模型構建 對896個紋理特征進行統計檢驗，MIA與IAC間差異有統計學意義的紋理特征有4個(P均<0.01)。經多因素Logistic回歸分析，選擇GLSZM_ZSN_0.5_1_Equal_8、GLSZM_SZE_0.5_1_Equal_32、GLRLM_RLV_0.5_1.2_Equal_8、GLRLM_LRHGE _1.5_1.2_ Lloyd_32構建紋理特征模型(表3)。

表1 MIA和IAC患者訓練集和驗證集特征比較(例)

圖1 IAC患者，男，59歲，左肺上葉26.7 mm×23.6 mm部分實性結節，密度不均勻，形態不規則，邊緣可見分葉 圖2 MIA患者，男，74歲，左肺下葉19.6 mm×17.6 mm部分實性結節，密度欠均勻，形態欠規則，邊緣可見淺分葉 圖3 IAC患者，男，63歲，右肺上葉14.7 mm×9.5 mm非實性結節，密度均勻，形態規則，邊緣未見明確分葉 圖4 MIA患者，男，67歲，右肺下葉5.5 mm×3.2 mm非實性結節，密度均勻，形態規則，邊緣未見分葉

表2 CT主觀征象模型多因素Logistic回歸分析結果

表3 紋理特征模型多因素Logistic回歸分析結果

2.4 主觀征象模型、紋理特征模型性能比較 CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現為亞實性肺結節的MIA和IAC的效能見表4。在訓練集和驗證集中，主觀征象模型與紋理特征模型的AUC差異均有統計學意義(Z=3.331、2.544，P=0.001、0.011)。

3 討論

CT上表現為亞實性結節的肺腺癌的影像學特征，如大小、密度、分葉等，可反映其浸潤程度[8]，但受結節邊界模糊、內部密度不均勻等因素影響，評價亞實性肺結節及浸潤程度有一定困難，且存在經驗性和主觀性，年輕醫師尤其難于掌握。Lee等[9]提出基于CT主觀征象的9個特征區分磨玻璃結節型AAH和AIS；Chae等[10]提取直方圖和紋理等22個特征，對部分實性肺結節型AAH和AIS進行區分；Jin等[11]提出利用9個常規CT主觀征象特征區分非實性肺結節的AIS和MIA。但目前利用計算機輔助技術對亞實性肺結節MIA和IAC進行區分的相關研究較少。本研究選擇4個CT主觀征象(密度、大小、分葉、形態)和紋理特征，分別構建相應分析模型，分析CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現為亞實性結節的MIA和IAC的效能。

3.1 CT主觀征象的診斷效能 本組2名醫師對MIA和IAC的大小和密度表現出非常好的一致性(Kappa=0.840、0.854)，但多因素Logistic回歸分析發現僅密度征象(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨立預測因子。另外，形態和分葉的一致性雖然較好(Kappa=0.754、0.701)，但差異均無統計學意義，提示亞實性結節內部出現視覺可辨的實性成分時更傾向于IAC，與既往研究[12-14]結果一致。而對于非實性結節，難以通過視覺定量特征評估其內部密度變化，且基于視覺特征評估肺結節形態學表現具有主觀不穩定性，不同觀察者間存在差異[15]。van Riel等[16]報道，對亞實性肺結節進行主觀評價時，大小和密度在不同觀察者間和觀察者內均存在明顯分歧。

3.2 CT紋理特征的診斷效能 對紋理特征模型進行多因素Logistic回歸研究[17]結果顯示，MIA與IAC間GLRLM中LRHGE和RLV差異有統計學意義(P均<0.05)，即圖像中高灰度值區域中粗紋理較多，提示癌細胞積聚程度較高；病理圖像也顯示IAC中癌細胞數總量增加，排列緊密，細胞間質減少。本研究利用ROC曲線分析對比CT主觀征象模型和紋理特征模型，無論在訓練集還是驗證集，紋理特征模型的準確率、敏感度均高于CT主觀特征模型，其AUC分別為0.94(訓練集)和0.97(驗證集)，高于CT主觀征象模型(均為0.75)，差異有統計學意義，提示CT紋理特征模型的預測效能高于主觀征象模型，有利于鑒別表現為亞實性結節的MIA和IAC[18]。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在樣本選擇性偏倚；②驗證集樣本有限，可能存在過評估，需擴大驗證集樣本進一步驗證；③僅對肺腺癌結節、未對其他病理類型肺癌進行研究。

總之，對于亞實性肺結節，CT紋理特征分析方法可較好地鑒別診斷MIA和IAC，有助于術前選擇手術方案及預后評估。

表4 CT主觀征象模型和紋理特征模型對表現為亞實性肺結節的MIA和IAC的診斷效能