IRF3在抗病毒固有免疫應答中的作用及調控機制①

季曉麗 張毓川 陳 瑋

(浙江大學醫學院免疫研究所，杭州310058)

固有免疫系統通過模式識別受體(Pattern-recognition receptors，PRR)識別病原體相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或危險相關分子模式(Danger-associated molecular patterns，DAMP)，這是機體抵御病原微生物入侵的第一道防線。PRR如Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)、RIG-Ⅰ樣受體[Retinoic acid inducible gene-Ⅰ(RIG-Ⅰ)-like receptors，RLRs]、環鳥苷酸-腺苷酸合成酶[cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase，cGAS]等，識別相應的病毒RNA或DNA后啟動信號轉導，并誘導產生大量的Ⅰ型干擾素(Interferon，IFN)，進而發揮強大的抗病毒效應[1]。作為機體固有免疫應答的關鍵轉錄因子，干擾素調節基因3(Interferon regulatory factors 3，IRF3)在抵抗和控制病毒感染的過程中發揮著重要作用。

IRF3是IRF家族的一員，目前發現該家族有10個成員，分別是IRF1-IRF9和病毒IRF(v-IRF)。人源IRF3基因長約6.3 kb，編碼的蛋白質含有427個氨基酸，分子質量約55 kD。IRF3主要有3個結構域，為DNA結合結構域(DNA-binding domain，DBD)、轉錄活化結構域(Transcription activation domain，TAD)和羧基末端調節域(C-terminal regulatory domain，RD)。TAD包含核輸出序列(Nuclear export signal，NES)、核定位序列(Nuclear localization signal，NLS)、脯氨酸富含區和IRF相關結構域(Interferon regulatory factor-associated domain，IAD)。DBD是家族共同的保守結構域，位于蛋白的氨基端(N端)，呈螺旋-轉角-螺旋的結構，具有與DNA結合的功能。除IRF1、IRF2外，其他IRFs都具有IAD，可與自身或其他家族成員形成同源或異源二聚體，也能與其他轉錄因子相互結合促進基因轉錄[2]。此外，IRF3 RD區的磷酸化位點與IRF3的活化息息相關[3]。

IRF3與IRF7具有高度同源性，都是調節Ⅰ型IFN合成的轉錄因子，但兩者在固有免疫應答中扮演的角色有所不同。其中，IRF3呈組成性表達，即在大部分組織中廣泛表達，且基本不受IFN表達的影響。與IRF3不同，IRF7僅表達于一小部分免疫細胞中，并且其表達依賴于IFN的表達。此外，IRF7的半衰期非常短。病毒感染后，在大部分細胞中，IRF3對早期誘導IFN的表達至關重要；……